Abstract

Het doel van deze studie was de effectiviteit van QuikClot Combat Gauze (QCG) te vergelijken met een controlegroep op de controle van bloedingen; de hoeveelheid kristalloïde volume-infuus op herbloeding; het effect van beweging op bloedingen. Dit was een prospectieve, experimentele opzet. Varkens werden willekeurig toegewezen aan ofwel de QCG () ofwel de controlegroep (). Onderzoekers doorsneden bij elk varken de dijbeenslagader en de dijbeenader. Na één minuut ongecontroleerde bloeding werd het hemostatische middel, QCG, in de wond geplaatst, gevolgd door standaard wondverpakking. De controlegroep onderging dezelfde procedures, maar zonder hemostatisch middel. Na vijf minuten directe druk werd een standaard drukverband aangebracht. Na 30 minuten werden de verbanden verwijderd en werd de wond gedurende 5 minuten geobserveerd op rebloedingen. Als er hemostase optrad, werd 5 liter crystalloïd toegediend gedurende 5 minuten, en werd de wond nog eens 5 minuten geobserveerd op nabloeden. Als er geen bloeding optrad, werd de extremiteit aan de kant van het letsel verplaatst. Er waren significante verschillen in de hoeveelheid bloeding (), de hoeveelheid toegediende vloeistof (), en het aantal bewegingen () tussen de QCG en de controle.

1. Inleiding

Trauma vertegenwoordigt een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in zowel de burgerlijke als de militaire bevolking met ongecontroleerde bloeding als de belangrijkste doodsoorzaak . In de recente conflicten van Irak en Afghanistan, ongecontroleerde bloeding goed voor bijna 50% van de slagveld sterfgevallen voorafgaand aan de evacuatie . Bloeding blijft de belangrijkste doodsoorzaak zelfs wanneer het individu lang genoeg overleeft om naar een medische behandelingsfaciliteit te worden vervoerd. Indien traumaslachtoffers de initiële verwonding overleven en de bloeding onder controle is, is een groot bloedverlies vatbaar voor hypothermie, coagulopathie, infectie, acidose, en meervoudig orgaanfalen. Daarom is een snelle hemostase essentieel als strategie, niet alleen voor de eerste overleving, maar ook voor een optimaal herstel. Bovendien kan het gebruik van hemostatische middelen een van de gemakkelijkste en meest doeltreffende methoden zijn om bloedingen te behandelen en complicaties en overlijden te voorkomen. Hemostatische middelen zijn onderzocht in meerdere dierstudies, onder andere naar lever- en complexe lieswonden. Deze studies hebben inconsistente en gemengde resultaten opgeleverd wat betreft de effectiviteit van hemostatische middelen bij het onder controle houden van bloedingen, hetgeen wijst op de noodzaak van aanvullend onderzoek .

Holcomb et al. vonden dat verschillende hemostatische middelen effectief zijn in het onder controle houden van bloedingen, maar vaak falen na kristalloïde reanimatie . Tijdens de oorlog in Vietnam werd agressieve hoog-volume reanimatie bij de behandeling van hemorragische shock een algemeen aanvaarde praktijk in zowel de civiele als de militaire sector. De redenering achter hoog-volume reanimatie was het verhogen van de arteriële bloeddruk en eindorgaan perfusie. Als gevolg hiervan werd groot-volume crystalloïde reanimatie de standaard voor de verzorging van civiele trauma patiënten. Vervolgens onderzochten Sondeen en collega’s de effecten van de bloeddruk waarbij rebragatie optrad na reanimatie met grote volumes bij varkens met aortaletsel. Zij vonden dat rebloedingen optraden bij een gemiddelde systolische bloeddruk van mmHg. Deze onderzoekers concludeerden dat er een reproduceerbare druk was waarbij rebloedingen optraden in hun varkensmodel van ongecontroleerde bloeding. Bijgevolg werd door het leger een model van vloeistofreanimatie aangenomen. De standaard die is vastgesteld door het Committee on Tactical Combat Casualty Care (TCCC) is reanimatie met een laag volume, de zogenaamde permissieve hypotensie. Bij patiënten met een bloeding worden intraveneuze colloïde vloeistoffen alleen toegediend om de therapeutische doelen van systolische bloeddruk ~90, gemiddelde arteriële bloeddruk ~60, voelbare pols, en/of bewustzijn te bereiken. Er zijn geen studies uitgevoerd naar de effecten van reanimatie met vloeistoffen in een bloedingsmodel wanneer hemostatica worden gebruikt. Bovendien kan beweging van de patiënt de bloeding verergeren vanwege het fragiele, nieuw gevormde stolsel. Er zijn geen studies die de effecten van beweging op de bloeding hebben onderzocht wanneer hemostatische middelen worden gebruikt.

Twee middelen die op grote schaal door het leger werden gebruikt, QuikClot (Z-Medica, Wallingford, CT) en WoundStat (TraumaCure, Bethesda, MD), zijn uit de Amerikaanse legerinventaris verwijderd vanwege mogelijke complicaties, met name weefselletsel bij patiënt en zorgverlener en de vorming van micro-embolie . De andere hemostatische middelen maken geen melding van deze complicaties. Hemostatische middelen zijn geëvolueerd van korrels of fijne poeders van de eerste generatie tot wafers en sponzen van de tweede generatie. De nieuwste generatie zijn geïmpregneerde verbanden die zijn ontworpen om de toepassing te vereenvoudigen en complicaties te verminderen.

QuikClot Combat Gauze (QCG) is samengesteld uit rayon/polyester gaas dat is geïmpregneerd met kaolien, een wit aluminosilicaat. Kaolien is een inert mineraal dat de bloedstolling bevordert door activering van factor XII (FXII), dat op zijn beurt de intrinsieke stollingsroute initieert via de activering van factor XI die eindigt met de vorming van een fibrinestolsel. Bovendien bevordert kaolien de activering van het met bloedplaatjes geassocieerde FXI, dat de intrinsieke stollingsroute initieert die tot een stolsel leidt. Er zijn beperkte gegevens die de doeltreffendheid van QCG en kaolien aantonen.

2. Methoden

Deze studie was een prospectieve, tussen proefpersonen, experimentele opzet met gebruikmaking van een varkensmodel. Het protocol werd goedgekeurd door het Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC), en de dieren werden verzorgd in overeenstemming met de Animal Welfare Act, de Guide for the Use of Laboratory Animals. Het minimumaantal dieren werd gebruikt om een statistisch geldig resultaat te verkrijgen. Met behulp van de gegevens uit eerdere studies van Alam, Pusateri, en Sondeen, berekenden de onderzoekers een grote effectgrootte van 0,6 . Met behulp van G-Power 3.00 voor Windows, een effectgrootte van 0,6, een power van 0,80, en een alpha van 0,05, werd bepaald dat een steekproefgrootte van 22 nodig was voor deze studie. Tweeëntwintig Yorkshire varkens met een gewicht tussen 60 en 90 kg werden willekeurig toegewezen (per groep) aan een van de twee groepen: QCG en een controlegroep. De beweegreden voor het gebruik van dit gewichtsbereik was dat het het gemiddelde van de soldaat van het Amerikaanse leger vertegenwoordigt. De geactiveerde stollingstijd (ACT), de lichaamsgewichten, de kerntemperatuur, de hoeveelheid 1 minuut bloeding, de arteriële bloeddruk, de hoeveelheid bloedvolume, de hoeveelheid NPO vloeistof tekort vervanging, en de hoeveelheid en het percentage van het totale bloedvolume van de eerste bloeding werden geanalyseerd met behulp van een multivariate analyse van variantie (MANOVA). Een MANOVA werd ook gebruikt om te bepalen of er significante verschillen waren met betrekking tot de hoeveelheid bloeding over een periode van 5 minuten, de hoeveelheid reanimatievloeistof, en het aantal bewegingen vóór de bloeding. Een post hoc Tukey werd gebruikt om te bepalen waar de significantie lag. Deze studie werd uitgevoerd in 5 fasen: inductie/stabilisatie, bloeding, bloedverlies, reanimatie, en beweging.

2.1. Inductie-/stabilisatiefase

De inductiefase werd ingeleid met een intramusculaire injectie van ketamine (20 mg/kg) en atropine (0,04 mg/kg). De proefpersonen werden ruggelings op een draagstoel gelegd en naar een operatiekamer vervoerd, gevolgd door inhalatie van isofluraan (4% tot 5%). Na het plaatsen van een endotracheale buis, werd een perifere IV katheter ingebracht, en de isofluraan concentratie werd teruggebracht tot 1% à 2% voor de rest van het experiment. De varkens werden beademd met een standaard Narkomed anesthesieapparaat (Dräger, Telford, PA). Hartslag, elektrocardiografie, bloeddruk, zuurstofsaturatie, end-tidal kooldioxide, en rectale temperatuur werden continu gecontroleerd voor de rest van het experiment.

De linker halsslagader werd ingebracht met een 20 G angio-catheter met behulp van een cut-down techniek. Het werd aangesloten op een hemodynamische monitoring systeem (Hewlett Packard, Palo Alto, CA) voor continue monitoring van de arteriële bloeddruk. Een centraal veneuze katheter werd ingebracht met behulp van een gemodificeerde Seldinger techniek voor vloeistof volume management en bloedafname. Na plaatsing van de lijn werd het NPO vochttekort toegediend met 0,9% normale zoutoplossing, volgens de Holliday-Segar formule. De onderzoekers gebruikten een ACT-test om alle proefpersonen te screenen op coagulopathie vóór de procedures. De proefpersonen werden verder gedurende 30 minuten gecontroleerd om de hemodynamische stabiliteit vóór de ingreep te verzekeren. De lichaamstemperatuur werd gecontroleerd via een rectale sonde en gehandhaafd op meer dan 36,0° Celsius met behulp van een geforceerde lucht-verwarmende deken. Een complexe liesblessure zoals beschreven door Alam en collega’s werd gegenereerd om een penetrerende verwonding te simuleren. Alle varkens waren hemodynamisch stabiel voor de ingreep.

2.2. Na de stabilisatieperiode van 30 minuten werden de blootgelegde liesslagader en -ader doorgesneden met een scalpelmes. De varkens kregen gedurende 1 minuut de tijd om te bloeden, waarbij de reactietijd van een zorgverlener op het slagveld werd gesimuleerd. Het bloed werd opgevangen met gaasjes, absorberende kussentjes onder de dieren, en in een afzuigbus met behulp van een afzuigtipkatheter die in het distale deel van de wond was geplaatst. Na 1 minuut bloeding werd proximale druk uitgeoefend op de doorgesneden femurvaten, en werd gaas gebruikt om het bloed uit de wond te verwijderen volgens de richtlijnen van de fabrikant van het hemostatisch middel. Op dat moment werd het QCG in de wond verpakt, gevolgd door standaard wondverpakking met een laag petroleumgaas en het rolgaas (Kerlix, Covidien, Mansfield, MA). De controlegroep kreeg proximale druk en standaard wondverpakking.

Er werd gedurende 5 minuten een stevige handmatige druk van 25 pond per vierkante inch uitgeoefend op de verwondingsplaats, zoals gemeten door een elektronische weegschaal, de Thermal Industries of Florida (TIF) schaal. De TIF weegschaal is precies tot op 0,5 ons en nauwkeurig tot op 0,5%. Hij werd tussen het draagbed en de operatietafel geplaatst en op nul gezet volgens de instructies van de fabrikant. Vijfhonderd mL Hextend in lactated ringer’s solution (Hospira, Inc., Lake Forest, IL) van 6% IV werd toegediend aan alle proefpersonen in overeenstemming met het huidige slagveld reanimatie protocol aanbevolen door het Committee on Tactical Combat Casualty Care. Na 5 minuten van directe manuele druk, werd een zandzak van 10 pond gedurende 30 minuten extra op de wonde gelegd. Na 35 minuten druk op de wond (5 minuten manuele druk plus 30 minuten met de zandzak), werd het standaard drukverband verwijderd, waarbij erop werd gelet dat het stolsel intact bleef. De reden voor het gebruik van het petroleumgaas was dat dit de verwijdering van het drukverband met minimale verstoring van het stolsel mogelijk maakte. Voor de doeleinden van deze studie werd hemostase gedefinieerd als een stolselformatie met uitvloeiing van niet meer dan 2% van het totale bloedvolume van het varken gedurende een periode van 5 minuten (~100 mL bij een varken van 70 kg). Het bloedverlies werd gemeten over twee perioden: van de eerste verwonding tot de ingreep en na de ingreep tot de voltooiing van de studie. Bloedverlies werd berekend door het wegen van de verbanden, absorberende pads onder de dieren, en bloed afgezogen uit het distale deel van de wond voor en na doorsnijding van de femorale vaten.

2.4. Reanimatie fase

Voor de varkens die hemostase bereikten, werd 5 liter crystalloid infusie snel toegediend via de centrale veneuze katheter gedurende 5 minuten om de hoeveelheid vloeistof te bepalen waarbij rebloedingen optraden. Het doel van deze fase was om te bepalen of er een verschil was tussen QCG en de controlegroepen met betrekking tot de hoeveelheid kristalloïde vloeistof (tot 5 liter) die ze konden verdragen voordat er rebloedingen optraden. Als er tijdens deze interventie een bloeding optrad, werd de hoeveelheid intraveneuze vochttoediening berekend, gevolgd door de bewegingsfase.

2.5. Bewegingsfase

Voor varkens die hemostase bereikten, bewogen de onderzoekers systematisch het been aan de kant van het complexe liesletsel. In een echt slagveld of trauma scenario, zou het personeel belangrijke voorzorgsmaatregelen nemen bij het verplaatsen van gevechtsslachtoffers. Er kunnen zich echter gevallen voordoen waarin de ledematen van de patiënt door zichzelf of anderen worden bewogen, vooral tijdens de medische evacuatie. In het kader van deze studie bestond de beweging uit: flexie, extensie, abductie en adductie, tien opeenvolgende keren of tot er een bloeding optrad. De flexie bestond uit de beweging van het been totdat het de buikholte raakte, terwijl de extensie bestond uit de beweging van het been totdat het de draagstoel raakte. De abductie en adductie bestonden uit beweging van het been totdat geen verdere beweging meer mogelijk was. Elke buiging werd gevolgd door een strekking, en elke abductie werd gevolgd door een adductie. Het aantal bewegingen werd geteld tot er een telling was van maximaal 40 (10 van elke beweging) of tot er een bloeding was (2% van het bloedvolume).

3. Resultaten

Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen met betrekking tot de hoeveelheid van de eerste 1 minuut bloeding (): QCG-groep varieerde van 149 tot 1004 mL (, mL); controlegroep varieerde van 100 tot 992 mL (, mL). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen de groepen ( 0,83) op de ACT, het lichaamsgewicht, de kerntemperatuur, de hoeveelheid 1 minuut bloeding, de arteriële bloeddruk, de hoeveelheid bloedvolume, de hoeveelheid NPO vloeistof tekort vervanging, en de hoeveelheid en het percentage van het totale bloedvolume, wat aangeeft dat de groepen gelijkwaardig waren op deze parameters. De ACT lag bij alle proefpersonen binnen de normale grenzen.

Er waren significante verschillen in de groepen met betrekking tot de hoeveelheid bloeding over een periode van 5 minuten, de hoeveelheid reanimatievloeistof, en het aantal bewegingen vóór de bloeding (). Een post hoc Tukey werd gebruikt om te bepalen waar de significantie lag. Er was een significant verschil in de groepen met betrekking tot de hoeveelheid bloeding (), de hoeveelheid reanimatievloeistof vóór de reanimatie (), en het aantal bewegingen (). De hoeveelheid bloeding in de QCG groep varieerde van 0 tot 514 mL (, mL); de controlegroep varieerde van 0 tot 1002 mL (, mL). De hoeveelheid reanimatievloeistof in de QCG groep varieerde van 3000 tot 5000 mL (, mL); de controlegroep varieerde van 0 tot 3000 mL (, mL). Het aantal bewegingen voor de OCG-groep varieerde van 3 tot 40 (, ), en voor de controlegroep varieerde het van 0 tot 9 (, ). Zie de tabellen 1, 2 en 3 voor een samenvatting van de resultaten.

4. Discussie

Het Committee on Tactical Combat Casualty Care van het Amerikaanse leger is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van richtlijnen voor de behandeling van gewonde militairen. Het beveelt QCG aan als eerstelijns hemostatisch middel voor gebruik bij de behandeling van ernstige bloedingen. Er zijn beperkte gegevens die de doeltreffendheid van QCG aantonen. Pusateri et al. concludeerden dat QCG zorgt voor hemostase, minder bloedverlies en sterfte in een ernstig leverletsel diermodel. Er zijn meerdere retrospectieve studies van QCG die gemengde resultaten opleverden. Volgens Ran e.a. waren er drie van de veertien gevallen van gebruik van QCG bij gewonde soldaten die niet succesvol waren. Rhee e.a. onderzochten 103 gevallen van het gebruik van QCG en stelden vast dat het middel in 92% van de gevallen doeltreffend was. Devlin et al. verklaarden dat het middel niet superieur was aan standaard gaas bij letsel aan de onderste extremiteit . Tenslotte is er beperkt anekdotisch bewijs van de doeltreffendheid van QCG. Het doel van het Amerikaanse leger is dat elke soldaat een hemostatisch middel bij zich draagt, maar verder onderzoek moet worden uitgevoerd om het meest effectieve en kosteneffectieve middel te bepalen .

Verschillende onderzoekers hebben de metabole voordelen van vloeibare reanimatie benadrukt. Deze voordelen moeten echter worden afgewogen tegen de schadelijke effecten van rebloedingen. Bloedverlies dat gepaard gaat met rebloedingen leidt tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. De standaard voor de Amerikaanse militaire zorg voor gewonden is permissieve hypotensie door het gebruik van colloïdoplossing met laag volume. De resultaten van de huidige studie suggereren dat wanneer QCG wordt gebruikt, de stolsels die in de experimentele groep worden gevormd robuuster zijn dan de stolsels die in de controlegroep worden gevormd. Verder biedt het door QCG gevormde stolsel een beschermend voordeel dat meer speelruimte geeft bij vloeistofreanimatie en minder risico op rebloedingen. De grotere hoeveelheid intraveneuze vloeistof kan in de QCG-groep beter worden verdragen dan in de controlegroep. Ook moeten zorgverleners voorzichtig zijn met het vermijden van beweging van een patiënt die een wond en bloeding heeft gehad; de resultaten van deze studie tonen echter aan dat het stolsel robuust genoeg is om beweging te weerstaan.

Pusateri schetste de ideale kwaliteiten van hemostatische middelen voor civiel en militair gebruik. Deze omvatten (1) het snel kunnen stoppen van grote vaten slagaderlijke en aderlijke bloeding binnen 2 minuten na toepassing wanneer toegepast op een actief bloedende wond via een plas bloed; (2) geen noodzaak voor mengen of voorbereiding vooraf; (3) eenvoudig aan te brengen door gewond slachtoffer, buddy, of arts; (4) licht van gewicht en duurzaam; (5) lange houdbaarheid in extreme omgevingen; (6) veilig in gebruik zonder risico van letsel aan weefsels of overdracht van infectie; (7) goedkoop. De QCG voldoet aan elk van deze criteria. De waterdichte verpakking van QCG was gemakkelijk te openen en in de wond te verpakken dankzij de accordeonvouw. Door de vacuümverpakking kan het gemakkelijk worden meegenomen in zakken, rugzakken of medicijnrollen. Bovendien kan QCG gemakkelijk worden gebruikt door artsen, verpleegkundigen, verplegers en gewone burgers bij het verlenen van spoedeisende zorg. Bovendien heeft QCG een houdbaarheid van 3 jaar, is het goedgekeurd door de FDA, en wordt het momenteel gebruikt door het Amerikaanse leger. In deze studie merkten de onderzoekers op dat het middel geen warmte produceerde, een exotherme reactie, en dat er geen duidelijke tekenen van weefselbeschadiging waren. De kosten voor QCG variëren, maar liggen tussen $35,00 en $40,00 per toepassing in vergelijking met andere algemeen gebruikte hemostatische middelen, Celox en TraumaDEX. Celox kost tussen 23 en 28 dollar, en TraumaDEX tussen 20 en 25 dollar.

5. Conclusie

De doelen van deze studie waren het vergelijken van de effectiviteit van QCG in vergelijking met een controlegroep op het onder controle houden van de bloeding; de hoeveelheid crystalloid volume infusie op de herbloeding; het effect van beweging op de bloeding. De klinische implicaties zijn dat QCG effectief is bij het onder controle houden van de bloeding, meer speelruimte biedt bij het toedienen van reanimatievloeistof, en het vertrouwen geeft dat met het middel gevormde stolsels beweging zonder rebloedingen mogelijk maken. Deze bewegingen waren ernstig en moeten worden vermeden bij patiënten met een liesblessure.

Erkenning

Dit onderzoek werd gesponsord door het TriService Nursing Research Program, Uniformed Services University of the Health Sciences; de informatie of inhoud en conclusies vertegenwoordigen echter niet noodzakelijkerwijs het officiële standpunt of beleid van, noch dient enige officiële goedkeuring te worden afgeleid door, het TriService Nursing Research Program, Uniformed Services University of the Health Sciences, het Ministerie van Defensie, of de Amerikaanse regering.