Abstract

Met de komst van een nieuwe generatie orale anticoagulantia zijn de lasten van het gebruik van warfarine voor zowel de patiënt als het gezondheidszorgsysteem aanzienlijk verlicht. Niettemin bestaat er een tekort aan een middel of protocol voor het omkeren van deze nieuwe anticoagulantia in de setting van een acute bloeding. Ons geval van een patiënt die zich in het ziekenhuis meldde met een vaginale bloeding terwijl hij rivaroxaban gebruikte, laat zien hoe moeilijk het is om dit te behandelen zonder een duidelijk protocol of middel voor het omkeren van antistolling.

1. Inleiding

Tientallen jaren lang was warfarine, een remmer van de hepatische synthese van vitamine K afhankelijke stollingsfactoren, de belangrijkste steunpilaar van de ambulante antistolling. Jaarlijkse voorschriften voor warfarine lopen in de tientallen miljoenen omdat het gebruikt wordt voor een groot aantal indicaties waaronder behandeling/preventie van veneuze trombo-embolie en profylaxe bij niet-valvulaire atriale fibrillatie en hartklepvervanging. Het vereist nauwlettend toezicht vanwege het smalle therapeutische venster, het langdurige begin/einde en de variabele respons, die allemaal moeten worden beheerd in de setting van verschillende medicatie-interacties, waardoor het een problematisch geneesmiddel is voor zowel de patiënt als de arts. Met de komst van een nieuwe generatie orale anticoagulantia – de directe factor Xa-remmers rivaroxaban (Xarelto) en dabigatran (Pradaxa) en de directe trombineremmer apixaban (Eliquis) – zijn veel van deze lasten voor zowel de patiënt als het gezondheidszorgsysteem verlicht. Deze geneesmiddelen vereisen geen nauwgezette controle van de antistollingsparameters; zij hebben minder wisselwerkingen met geneesmiddelen via cytochrome enzymen, en geen voedselbeperkingen, waardoor zij handiger zijn, terwijl de werkzaamheid gelijk blijft aan of beter is dan die van warfarine. Sedertdien hebben zij de goedkeuring van de FDA gekregen voor bijkomende indicaties, waardoor het aantal gebruikers in de komende jaren ongetwijfeld nog zal toenemen. Naarmate meer artsen deze orale anticoagulantia in hun praktijk beginnen toe te passen, kan een gelijktijdige toename van het aantal medicatieverschijnselen worden verwacht, waarvan acute bloedingen de belangrijkste zijn. Er is geen middel voor onmiddellijke omkering van de nieuwe orale anticoagulantia in de status quo en het beheer van dergelijke gevallen kan moeilijk zijn, zoals tentoongesteld bij onze patiënt.

2. Case Presentation

Een 39-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van schizoaffectieve stoornis en bilaterale longembolieën die werd behandeld met rivaroxaban presenteerde zich op de Spoedeisende Hulp (ER) met een twee weken durende voorgeschiedenis van vaginale bloeding. Ze verklaarde vermoeidheid, dyspneu en licht in het hoofd te zijn, terwijl ze buikkrampen en lage rugpijn met de bloeding in verband bracht. Ze meldde geen voorgeschiedenis van abnormaal menstrueel bloedverlies. Ze verklaarde dat ze ongeveer zes weken geleden was overgestapt van warfarine op rivaroxaban, waarbij uit de ziekenhuisgegevens bleek dat was overgestapt op rivaroxaban 20 mg per dag, omdat ze zich zorgen maakte over het niet naleven van de controle op warfarine. Het lichamelijk onderzoek toonde een bloeddruk van 122/70 mmHg, een hartslag van 70 slagen per minuut, een ademhalingsfrequentie van 18 ademhalingen per minuut met een zuurstofverzadiging van 99% in kamerlucht, en een temperatuur van 36°C. Bekkenonderzoek toonde vers bloed en stolsels in het vaginale gewelf, en nadat deze waren verwijderd, werd een bloeding uit een gesloten uitwendig cervicaal os vastgesteld. Laboratoriumonderzoek toonde aan dat haar hemoglobine bij presentatie 6,8 g/dL was, 4,0 g/dL lager dan het routine labwerk dat een maand eerder was gedaan, aantal bloedplaatjes 266.000/μL, protrombinetijd 14,1 seconden, geactiveerde partiële tromboplastinetijd 27,2 seconden, en INR 1,3.

Op de SEH werd begonnen met intraveneuze vloeistoffen en kreeg ze 1.800 eenheden intraveneus geactiveerd protrombinecomplex concentraat (PCC) volgens het SEH-protocol om te proberen de antistolling om te keren. Bij opname werd hematologie geraadpleegd en hun aanbevelingen om rivaroxaban in te houden, twee eenheden verpakte rode bloedcellen te transfuseren en de PCC-therapie te staken, vanwege het verhoogde risico op trombose, werden opgevolgd. De volgende dag bleef patiënte bloeden, waarbij haar hemoglobine daalde van 8,3 g/dL na de eerste transfusie tot 5,7 g/dL en pogingen om de bloeding te stoppen met 2,5 mg intraveneus geconjugeerd oestrogeen, aanbevolen door gynaecologie, waren niet succesvol. Op de derde dag van de opname had de patiënte nog eens 4 eenheden verpakte rode bloedcellen gekregen met verbetering van de hemoglobine tot 8,3 g/dL. Herhaalde stollingsonderzoeken toonden een protrombinetijd van 14,6 seconden, een geactiveerde partiële tromboplastinetijd van 21,5 seconden en een INR van 1,3 (tabel 1). Gynaecologie probeerde een ballontamponade, maar ook dat was niet succesvol in het stoppen van de bloeding. Na bespreking van de gevolgen voor haar vruchtbaarheid stemde de patiënte in met een dilatatie en curettage met endometriumablatie de volgende dag, wat resulteerde in het stoppen van de bloeding en stabilisatie van het hemoglobinegehalte tot 9,5 g/dL nadat een extra eenheid verpakte rode bloedcellen was toegediend. Ze werd ontslagen op fondaparinux met hematologische follow-up.

3. Samenvattend presenteerde onze patiënte met een voorgeschiedenis van niet-uitgelokte longembolieën die werd behandeld met rivaroxaban zich met endometriale bloeding die pogingen tot bloedingbeëindiging noodzakelijk maakte, waaronder onsuccesvolle mechanische compressie en PCC, waarbij uiteindelijk endometriumablatie nodig was. De aanleiding voor haar endometriale bloeding was waarschijnlijk een onderliggende anatomische afwijking die werd uitgelokt door het gebruik van rivaroxaban, aangezien er geen meldingen zijn van endometriale bloeding als een specifieke bijwerking van de medicatie. Verdere complicatie in haar geval was de zorg over de juiste dosering van de medicatie, omdat de patiënte wisselende rapporten aan artsen gaf over de frequentie waarmee ze de pillen innam, waarbij ze sommigen informeerde dat ze het eenmaal daags nam en aan anderen meldde dat ze het tweemaal daags nam, wat had kunnen leiden tot supratherapeutische niveaus van antistolling.

Het acute beheer van een bloeding tijdens het gebruik van rivaroxaban is een uitdaging voor elke arts. In ons geval kreeg de patiënt PCC op basis van het ER-protocol van het ziekenhuis. Het was ontworpen op basis van een studie die de werkzaamheid van PCC meldde om het antistollingseffect van rivaroxaban om te keren. Sinds de publicatie is deze studie met enige scepsis tegemoet getreden ten aanzien van de vraag of PCC een tegengif is voor omkering. Ten eerste werd de studie uitgevoerd bij niet bloedende gezonde proefpersonen en werd voor het meten van de omkering gebruik gemaakt van endogeen trombine potentieel en protrombinetijden, die beide suboptimale methoden zijn om rivaroxaban te controleren. De gevoeligheid van protrombine tijd varieert op basis van het gebruikte reagens en er is geen gestandaardiseerde conversie te gebruiken in verschillende laboratoria en instellingen. Bovendien is in diermodellen aangetoond dat een verbetering in deze stollingsonderzoeken niet altijd correleerde met een vermindering van klinische bloedingen en dat de verbetering die in laboratoriumparameters werd waargenomen, niet altijd duurzaam was. De beschikbaarheid en de kosten zijn bijkomende belemmerende factoren die het wijdverspreide gebruik ervan beperken.

Het gebruik van PCC wordt ook geassocieerd met een verhoogd risico op trombotische complicaties zoals veneuze trombo-embolie, gedissemineerde intravasculaire stolling, microvasculaire trombose en myocardinfarct, wat een belangrijk punt van zorg was gezien de voorgeschiedenis van onze patiënt met onderliggende niet-uitgelokte longembolieën. Zonder een onderzoek naar een mogelijke onderliggende trombofilie zou het gebruik van PCC haar risico voor één van deze vertakkingen hebben kunnen verhogen. Deze bezorgdheid werd gedeeld door de hematologie consulenten die vonden dat het risico van extra stolsels voor de patiënte het niet rechtvaardigde om door te gaan met de PCC die op de spoed gestart was. Dit risico op trombose moet geval per geval worden bekeken, afhankelijk van de indicatie voor antistolling. Er kan bijvoorbeeld een andere drempel voor de bezorgdheid van de arts bestaan voor een patiënt die antistolling krijgt voor niet-valvulair atriumfibrilleren dan voor een patiënt met een onderliggende hypercoagulabele toestand die wordt behandeld voor een veneuze trombo-embolie. Het gebruik van PCC voor een grote bloeding blijft een onderwerp van discussie en heeft momenteel geen FDA goedkeuring gekregen als middel voor acute reversal.

In tegenstelling hiermee worden bloedingen met warfarine beheerd met een duidelijk protocol voor urgente reversal gebaseerd op de INR als resultaat van uitgebreid onderzoek naar deze complicatie . Therapieën variërend van holding doses warfarine, vitamine K-vervanging, vers ingevroren plasma (FFP), of PCC worden gebruikt, afhankelijk van de INR en de klinische setting. Recente proeven met de huidige omkeringsmodaliteiten voor rivaroxaban hebben geen veelbelovende resultaten opgeleverd. Interventies zoals FFP en recombinant geactiveerde factor VII zijn onderzocht en blijken niet effectief te zijn. De hoeveelheid stollingsfactoren in FFP is relatief minuscuul – één dosis PCC heeft de hoeveelheid stollingsfactoren die in 8-16 eenheden FFP wordt aangetroffen – en het ontdooien en transfuseren van dergelijke grote hoeveelheden zou in een acute setting onpraktisch zijn. Als gevolg daarvan bestaan de huidige therapieën uit ondersteunende behandeling met inbegrip van rode bloedceltransfusies en plaatselijke mechanische compressie voor kleine bloedingen. Vanwege de kortere halfwaardetijd, 9-13 uur voor rivaroxaban tegenover 20-60 uur voor warfarine, zal het vasthouden van de medicatie in dergelijke gevallen waarschijnlijk voldoende zijn. Chirurgische interventie op basis van oorzaak en ernst moet ook worden overwogen, vooral bij grote bloedingen.

De pogingen om een recombinant factor Xa te ontwikkelen, die een onmiddellijke omkering mogelijk zou maken door een concurrerende bindingsplaats voor de Xa-remmer te verschaffen en een normale voortgang door de stollingscascade mogelijk te maken, zijn aan de gang en zouden waarschijnlijk een idyllische oplossing bieden. Tot die tijd is aanvullend onderzoek naar het nut van PCC bij actief bloedende patiënten op rivaroxaban gerechtvaardigd. Het gebruik ervan moet grondig per geval worden overwogen om de bekende risico’s en de potentiële voordelen tegen elkaar af te wegen. Met het steeds toenemende aantal patiënten dat deze nieuwe orale anticoagulantia gebruikt, zal de frequentie van acute bloedingen zoals in ons geval waarmee artsen te maken krijgen, blijven toenemen en het ontwikkelen van een geneesmiddel en protocol voor onmiddellijke omkeer is van het grootste belang om morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met nieuwe orale anticoagulant-geïnduceerde bloedingen te voorkomen.

Belangenconflict

Geen van de auteurs heeft belangenconflicten bekend te maken.