Vooreerst heet de redactie u welkom bij het specifieke Research Topic over “WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders.” Wij waarderen het harde werk en de uitstekende bijdragen van alle auteurs. Het WW-domein is bekend voor zijn deelname aan het bemiddelen van eiwit-eiwit interacties, vooral zijn rol in het doorgeven van vele signaalcascades. WW domeinen bemiddelen deze interacties door herkenning van proline-rijke peptide motieven en gefosforyleerde serine/threonine-proline plaatsen. Ze worden gevonden in veel verschillende structurele en signalerende eiwitten die nodig zijn in een verscheidenheid van cellulaire processen. In onze recente analyse van het menselijk proteoom zijn er minstens 52 WW-domein-bevattende eiwitten en meer dan 10.000 onder alle soorten die verschillende rollen spelen in vitale cellulaire processen (1). Ontregeling van WW domein-gemedieerde signaalcascades verstoort de normale fysiologie en resulteert in ziektetoestanden. WW-domein eiwitten en hun bindende partnercomplexen zijn inderdaad betrokken bij belangrijke menselijke ziekten, waaronder kanker, zenuwziekten en stofwisselingsziekten. Bijvoorbeeld, de WW-domein eiwitten YAP en TAZ van de Hippo pathway nemen deel in de regulatie van het behoud van celstammen, weefselhomeostase, en tumorigenese, waardoor ze doelwitten worden voor nieuwe diagnostica en therapeutica (Chen et al.). Belangrijk is dat het tumor suppressor WWOX gen onlangs is erkend als een van de vijf nieuwe risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer (2).

Toch zijn ons begrip en de fundamentele kennis van de gehele WW domein familie eiwitten zeer beperkt. Dit heeft ons ertoe aangezet om aan de Frontiers tijdschriften een specifiek thematisch nummer voor te stellen dat recente kennis en vooruitgang over WW domein eiwitten in fysiologie en ziekten bespreekt. Daaraan voorafgaand hebben we een themanummer gelanceerd over tumorsuppressor WWOX (WW-domein-bevattend oxidoreductase) dat in 2015 werd gepubliceerd in Experimental Biology and Medicine. De laatste jaren hebben alarmkreten van ouders van pasgeboren patiënten met WWOX-deficiëntie ons ertoe aangezet dit specifieke nummer voor te stellen. Deze noodlottige engeltjes lijden aan ernstige neurale aandoeningen waarvoor helaas nog steeds geen genezing bestaat. Onze inspanningen, die we opdragen aan WWOX patiënten en hun ouders, hebben als doel onze discussie over dit belangrijke onderwerp te verrijken en te brainstormen over nieuwe wegen om gerelateerde ziekten te helpen bestrijden.

Wat is er nieuw? We zullen artikelen uitlichten in de WW-domein-gereguleerde signaalwegen, en vervolgens artikelen presenteren die te maken hebben met WWOX in fysiologie en ziekten. Allereerst hebben Koganti et al. de remmende Smurf familie-eiwitten voor de bone morphogenetic protein (BMP) en de transforming growth factor beta (TGF-β) signaalwegen onder de loep genomen en hun cruciale rol in kankerprogressie besproken. Als C2-WW-HECT E3 ligase, is Smurf1 een oncogeen eiwit, terwijl Smurf2 fungeert als tumor suppressor en oncogeen eiwit. De oncogene functie van Smurf2 is te wijten aan zijn stabilisatie van KRAS, EGFP en upregulatie van de Wnt/β-catenine route. Smurf-eiwitten in kankercel migratie, metastase en autofagie worden ook beschreven. Vervolgens, in een verwante pathway, bespraken Chen et al. het alomtegenwoordige kenmerk van de Hippo signaalroute voor orgaanontwikkeling, met speciale aandacht voor de WW domein eiwitten YAP en TAD. Ontregeling van de Hippo signaalroute leidt tot orgaanuitgroei en kankerprogressie (Chen et al.). In fysiologische settings orkestreren YAP en TAZ de embryonale ontwikkeling, orgaangroei, weefselregeneratie, stamcelpluripotentie, en tumorigenese. Chen et al. onderzochten de cruciale rol van YAP/TAZ in het balanceren van de stamcel niches, wat belangrijk is voor normale ontwikkeling, maar ook voor kankerprogressie. Ondersteunend onderzoek van WWOX toont ook aan dat dit eiwit de Hippo signaalroute vanuit de stroomopwaartse richting kan overzien via interactie met eiwitten in de TGF-β, hyaluronidase Hyal-2, en Wnt/β-catenine pathways (Chen et al.). Ter ondersteuning van dit idee meldde een recente studie dat downregulatie van WWOX resulteert in tamoxifen-resistentie bij borstkanker als gevolg van inactivatie van Hippo-signalering (3). Lee en Liou beschreven de structuur en de functionele aard van Pin1. Als familie van de peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase), katalyseert Pin1 de cis/trans isomerisatie van het proline residu in de gefosforyleerde Serine/Threonine-Proline (S/T-P) motieven van substraten. Het WW-domein van Pin1 bindt bij voorkeur talrijke eiwitsubstraten die de trans-configuratie van het gefosforyleerde S/T-P-motief bezitten, en die nodig zijn bij celgebeurtenissen zoals celcyclus, transcriptie, DNA-schade en apoptose. Het PPIase katalyseert de cis naar trans isomerisatie, terwijl dit het WW domein kan hinderen bij het binden van substraten.

Wat WWOX betreft, hebben Jamous en Salah de rol van WWOX en andere WW domein eiwitten in borstkanker tumorigenese besproken. Evenzo beschreven Pospiech et al. de geschiedenis van het WWOX onderzoek en de associatie met borstkankerprogressie. Tanna en Aqeilan bespraken het gebruik van diermodellen om in vivo WWOX functies te beoordelen. De bespreking omvat knaagdier-, vis- en vliegmodellen. Defecten in groeiachterstand, metabolisme, voortplanting, neuraal systeem, en vroege dood worden besproken. Saigo et al. bespraken de remmende eiwitten voor WWOX, in het bijzonder met TMEM207. Het WW domein van WWOX bindt het PPxY motief in TMEM207. De bijdrage van TMEM207 aan de pathogenese van kanker werd besproken. Hussain et al. gebruikten experimentele benaderingen en identificeerden WWOX-bindende eiwitten. WWOX-interactoren zijn geassocieerd met metabolische routes voor de afbraak van eiwitten, koolhydraten en lipiden. Ter ondersteuning van de rol van WWOX in het behoud van DNA stabiliteit, meldden McBride et al. dat Wwox-deletie in B-cellen van muizen leidt tot de ontwikkeling van genomische instabiliteit, neoplastische transformatie, en monoklonale gammopathieën. Terwijl verlies van WWOX bij pasgeborenen leidt tot ernstige neurale aandoeningen en vroegtijdige dood, hebben Liu et al. de cascade van WWOX downregulatie-geïnduceerde eiwitaggregatie die neurodegeneratie veroorzaakt, besproken. Bovendien wordt de omschakeling van de fosforylering van WWOX op Tyr33 voor antikanker respons naar Ser14 voor ziekteprogressie (b.v. kanker en AD) besproken. Onderdrukking van Ser14 fosforylering door een zinkvingerpeptide Zfra blokkeert de groei van kanker en herstelt het geheugenverlies in muizen (4, 5).

Finitief, wat is urgent voor het veld? Het zou van groot belang zijn om een remedie te hebben voor de pasgeboren patiënten die lijden aan ernstige neurale aandoeningen als gevolg van WWOX-deficiëntie, en om een volledig einde te maken aan de ernstige progressie van neurodegeneratie bij AD-patiënten. Een effectief medicijn om aanvallen bij pasgeboren patiënten te verminderen zou hen bijvoorbeeld zeer ten goede komen. Voorlopige bevindingen van klinische behandeling tonen aan dat ondanks mutaties, geforceerde transcriptie van het WWOX gen een haalbare aanpak lijkt te zijn om de symptomen van aanvallen bij patiënten met neurodegeneratie te verminderen (persoonlijke communicatie met Dr. D.S. Lin aan de Taipei Medical University). Bovendien zou het blokkeren van de downregulatie van WWOX bij mensen van middelbare leeftijd waarschijnlijk de ontwikkeling van AD kunnen voorkomen.

In de concluderende opmerkingen, is het haalbaar om WWOX-gerichte therapie te ontwerpen. Surface-enhanced Raman scattering (SERS) versterkte Raman spectroscopie signaal kan worden gebruikt voor het detecteren en imaging biologische specimens in vitro of in vivo. Een recent succes heeft gebruik gemaakt van EGFR antilichaam om Raman tags te ontwerpen om versterkte EGFR in glioblastoma cellen aan te pakken (6). Op dezelfde wijze kunnen Raman tags worden ontworpen om de expressie en fosforylering van WWOX in normale neuronen en glioblastoma cellen in de hersenen te identificeren, en zo de beeldvorming, diagnose en behandeling te vergemakkelijken. Er worden echter moeilijkheden verwacht bij de beeldvorming van de hersenen voor patiënten, hetgeen verdere technische innovaties vereist. Kleine moleculen zoals synthetische chemicaliën of peptiden kunnen de behandeling van patiënten in klinieken rechtstreeks ondersteunen, zodra zij functioneel zijn gevalideerd en voor klinisch gebruik zijn goedgekeurd. Zfra peptiden kunnen worden gebruikt als therapeutische opties en strategieën om kanker en neurale ziekten geassocieerd met WWOX deficiëntie aan te pakken (4, 5).

Bijdragen van auteurs

N-SC begon met het schrijven van het originele manuscript, herzag, proeflas, besprak met co-auteurs, en maakte het manuscript af. RL en C-IS hebben het manuscript gelezen, herzien en nagelezen. RA droeg gedeeltelijk bij aan het schrijven, herzien en proeflezen van het manuscript.

Funding

Subsidies voor dit werk: (1) N-SC lab ondersteund door het Ministerie van Wetenschap en Technologie, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 en 107-2320-B-006-005) en het National Health Research Institute (NHRI-EX107-10734NI). (2) RL lab gesteund door de Canadian Institutes of Health Research subsidie (PJT-148657). (3) C-IS lab gesteund door Ministerie van Wetenschap en Technologie, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) RA lab ondersteund door European Research Council (ERC)-Consolidator Grant in het kader van het Horizon 2020 onderzoeks- en innovatieprogramma van de Europese Unie (subsidieovereenkomst nr. 682118) en Israel Science Foundation (subsidieovereenkomst nr. 1574/15).

Conflict of Interest Statement

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd in de afwezigheid van enige commerciële of financiële relaties die kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.