Al meer dan 100 jaar speelt de fruitvlieg Drosophila melanogaster een hoofdrol in het biomedisch onderzoek. Hij onthult fundamentele principes van genetica en ontwikkeling, belicht menselijke gezondheid en ziekte en heeft wetenschappers tot nu toe zes Nobelprijzen opgeleverd.

Waarom blijven deze vliegen zoveel wetenschappelijke belangstelling trekken, zelfs nu de onderzoeksinstrumenten in de loop van de decennia geavanceerder zijn geworden?

Kijk hier voor meer HMS-nieuws.

Harvard Medicine News vroeg het aan Stephanie Mohr, zelfverklaard “vliegenmens”, docent genetica aan de Harvard Medical School en auteur van het boek First in Fly: Drosophila Research and Biological Discovery, om het uit te leggen.

Als directeur van het Drosophila RNAi Screening Center aan HMS, helpt Mohr fruitvliegonderzoekers met celscreening, de productie van vliegenstammen en bio-informatica diensten. Ze bestudeert ook al meer dan 15 jaar fruitvliegen.

HMN: Hoe ben je begonnen als “vliegenmens”?

MOHR: Ik was een student aan de Wesleyan University in Middletown, Connecticut, en ik had een werk-studiebaan in de afwas voor de biologie en biochemie afdelingen. Ik zat daar en stopte een bak met borden in de autoclaaf en haalde ze er weer uit en maakte ondertussen mijn huiswerk. Ik was niet erg onder de indruk van het vliegenlab, omdat het altijd dezelfde schalen had, identieke halve pintgrote flessen om vliegen in te kweken. De andere labs hadden grote cilinders, kolven en bekers van verschillende grootte. Dat leek me een reden om te oordelen! Ik was een eerstejaars, wat wist ik ervan?

Later, op de graduate school, kwam ik niet in het lab waar ik het meest enthousiast over was, dus bleef ik een beetje hangen. Ik vroeg een instructeur of ik een extra rotatie kon doen in zijn lab, dat was een vliegenlab. Het voelde als een laatste wanhopige poging, maar het bleek intellectueel een perfecte match te zijn. Hij werd uiteindelijk mijn doctoraal adviseur, en sindsdien bestudeer ik vliegen. Waarom is er zoveel onderzoek gedaan in fruitvliegen? Het is deels toeval en deels rationeel. Er is geen specifieke reden waarom het deze vlieg moest zijn, maar het feit dat Drosophila melanogaster aansloeg heeft een aantal strategische voordelen opgeleverd.

Vergeleken met de mens heeft hij een eenvoudig genoom met slechts vier paar chromosomen. In de beginjaren was dat een belangrijk voordeel. Ook hebben sommige vliegenweefsels zeer polyploïde chromosomen – veel kopieën van chromosomen binnen een enkele cel – waardoor, zelfs met de microscopie van het begin van de 20e eeuw, vroege genetici dingen konden zien die ze in gewone cellen niet konden zien. Ze konden letterlijk iets zien als een inversie in het DNA, waarbij een stuk van een chromosoom is omgedraaid.

Een van de spannendste dingen die we in het post-genoomtijdperk hebben geleerd, is hoe ongelooflijk geconserveerd genen en paden en genetische activiteiten zijn die verschijnselen op organismeniveau besturen, in alle organismen. In het begin maakte het niet uit hoeveel vliegen op mensen leken, want we leerden toch iets nuttigs op een basisniveau over hoe overerving werkt. Nu hebben we ons gerealiseerd hoeveel overeenkomsten er zijn en hoe die kunnen worden benut om meer te leren over menselijke gezondheid en ziekte.

En dan op een praktisch niveau, Drosophila heeft een korte levenscyclus van ongeveer twee weken, en vrouwtjes hebben veel nakomelingen – ze kunnen honderden eieren leggen in een paar dagen. Deze beide eigenschappen maken ze tot een geweldig systeem voor genetische experimenten. Ze zijn ook gemakkelijk te kweken in het lab, ze leven van een mengsel van maïsmeel, suiker en gist, en het is gemakkelijk om mannetjes van vrouwtjes te onderscheiden.

HMN: Wat hebben fruitvliegen ons geleerd over genetica en biologie?

MOHR: De volledige lijst zou erg lang worden! In een vroeg stadium was de vlieg van groot belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen van overerving. Een ander gebied waar vliegen hebben een geweldige impact gehad is in de ontwikkelingsbiologie en signaaltransductie, of de manieren waarop cellen ontvangen en reageren op berichten. Een deel van die erfenis is nog steeds terug te vinden in de namen die we bij de mens hebben gegeven aan signaalwegen, zoals Notch, dat genoemd is naar het ingekerfde patroon dat een mutatie van het gen kan creëren op vliegenvleugels. Vliegen hebben ons geleerd wat de componenten van veel signaalwegen zijn, hoe ze met elkaar verbonden zijn en wat er positief en negatief op inwerkt.

Een gaaf voorbeeld van specifieke signaalsignalen is planaire-celpolariteit. Dat is een hele mond vol, maar het verwijst gewoon naar cellen op een plat oppervlak die een polariteit, een richting, hebben. Als je naar je onderarm kijkt, zie je kleine haartjes, en de meeste wijzen in dezelfde richting. Het zou op je arm niet veel uitmaken als er een paar in een andere richting zouden wijzen, maar in iets als het binnenoor maken die gerichte uitsteeksels het ons mogelijk om te horen. Het vroege werk om te ontdekken hoe polariteit over een vlak van cellen tot stand komt, werd gedaan in Drosophila.

Drosophila heeft een diepgaand effect gehad op ons begrip van normale ontwikkeling, waar je cellen moet vertellen dat ze zich moeten delen, dan moeten stoppen met delen, en dan een identiteit moeten aannemen. Dat heeft uiteindelijk een enorme invloed op ons begrip van kanker, waar al diezelfde soort dingen fout zijn gegaan. Er is, naar mijn mening, een direct verband tussen het werk in de ontwikkeling van vliegen en wat we nu weten over kanker en kankerbehandelingen die op die paden inwerken.

Er zijn zoveel meer voorbeelden van wat we hebben geleerd van Drosophila, zoals hoe vliegen ons hebben geholpen in te zien dat röntgenstraling krachtige mutagenen zijn, de cellulaire mechanismen van aangeboren immuunreacties bloot te leggen, de genetica van gedrag te begrijpen – de lijst gaat maar door. Ik kon zelfs niet alle voorbeelden in dit boek passen. Hoe nuttig zijn ze voor het begrijpen van de menselijke gezondheid en ziekte?

MOHR: Er zijn twee antwoorden die ik zou geven. Eén is fundamenteel begrip. Als je wilt weten wat alle onderdelen doen, is het gemakkelijker om met een eenvoudiger model te beginnen. Eens je geïdentificeerd hebt wat een gen doet in één organisme, wat we relatief gemakkelijk kunnen doen in vliegen, kan je op zoek gaan naar gelijkaardige genen in complexere organismen en rationele hypotheses maken over hun activiteit. Dit is keer op keer een nuttige aanpak gebleken.

Het tweede antwoord is dat vliegen dienen als een levende petrischaal. Ik kan gemakkelijk tienduizenden vliegen kweken met hetzelfde genotype, snel de effecten van een mutatie beoordelen en leren wat er op cellulair niveau misgaat. Dit is vooral nuttig als we de genetische onderbouwing van menselijke ziekten onderzoeken. Genoomwijde associatiestudies en bekende en verdachte gevallen van erfelijke ziekten leiden tot een heleboel goede kandidaten voor genen die de kans op het krijgen van een ziekte lijken te beïnvloeden. Sommige zullen echt blijken te zijn en andere zullen afleidingsmanoeuvres zijn. Vliegen bieden een platform om een begin te maken met het sorteren van die kandidaten en de ware schuldigen te identificeren.

We weten nu dat ongeveer 60 procent van alle menselijke genen, en 75 procent van de ziekte-geassocieerde genen, equivalenten, of orthologs, hebben in Drosophila. Het bestuderen van deze genen heeft ons veel geleerd over een hele reeks ziektemechanismen. Een veelbelovend gebied is dat van ouderdomsziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten. Vliegen leven ongeveer twee of drie maanden. Dat is lang genoeg om leeftijdsgerelateerde veranderingen te zien – ze vertragen met de leeftijd op een manier die vergelijkbaar is met wat er bij mensen gebeurt – maar kort genoeg om het onderzoek te versnellen.

HMN: Wat heeft u doen besluiten dit boek voor niet-wetenschappers te schrijven?

MOHR: Als we de maatschappij ervan willen overtuigen om te blijven investeren in onderzoek, denk ik dat we de verantwoordelijkheid hebben om te laten zien wat het onderzoek oplevert. Het is voor wetenschappers die in welk systeem dan ook werken, belangrijk manieren te vinden om de boodschap over te brengen dat investeringen in biologisch en biomedisch onderzoek blijvende waarde hebben.

Ik ben de enige wetenschapper in mijn familie. In de loop der jaren heb ik manieren gevonden om hen uit te leggen wat mij interesseert aan vliegenonderzoek en waarom zij dat ook zouden kunnen zijn. Ik merk dat ik zelfs aan andere collega’s in de biologie uitleg hoe en waarom Drosophila een relevant model blijft. Ik dacht dat een boek nuttig zou kunnen zijn om dat verhaal breder over te brengen.

En het lijkt erop dat mensen het willen weten. Ik hoor van mensen die zeggen: “Oh, ja, op de middelbare school keek ik naar rood- en witogige vliegen.” Ze kunnen zich hiermee identificeren, en ze zijn verbaasd en blij, denk ik, om meer te weten te komen over wat mensen vandaag de dag met vliegen doen en om sommige verhalen over menselijke ziekten te horen.

Dit interview is bewerkt voor lengte en duidelijkheid.