Walker werd geboren in Greenville County, South Carolina, en was blind vanaf zijn geboorte. Hij bracht het grootste deel van zijn leven door in en rond Greenville. Hij werkte als rondreizend muzikant, en bracht in 1912/13 tijd door met Gary Davis. Vanaf 1923 werd hij af en toe geleid door Josh White, en later door Sam Brooks, die Walker’s neef was.

Op 6 december 1930 nam Walker op voor Columbia Records in Atlanta, Georgia. Deze sessie leverde zijn enige bekende titels op, waaronder “South Carolina Rag”, later opgenomen door John Jackson. Walker speelde in een uitzonderlijk snelle stijl, en zijn “heldere, minstrelsy zang vulde zijn delicate maar sterk gestructureerde gitaarlijnen aan.” Hij specialiseerde zich in het spelen in de toonsoort C.

Blinde Willie Walker stierf in 1933 in Greenville, ongeveer 36 jaar oud, aan congenitale syfilis, wat mogelijk de reden was voor zijn blindheid. Op zijn overlijdensakte stond vermeld dat hij professioneel musicus was.

De composities “Make Believe Stunt” en “Cincinnati Flow Rag” (“Slow Drag”), beroemd geworden door dominee Gary Davis, werden toegeschreven aan Walker, die Davis gitaar had leren spelen.