Het lysosoom is een type cellulaire component dat dient als een recycling eenheid, het afbreken van ongewenste eiwitten en structuren tot hun grondstoffen. Als zodanig spelen zij een belangrijke rol in de cel huishouding, de verwijdering van beschadigde structuren, machines, en afval dat, indien ongecontroleerd, schadelijk is voor cellen en cellulaire processen. Helaas kunnen niet alle bijproducten van de stofwisseling efficiënt of helemaal niet worden afgebroken, en in langlevende celpopulaties worden lysosomen opgeblazen en disfunctioneel, gevuld met een mix van winterharde afvalstoffen, lipofusine genaamd, en zijn ze veel minder goed in staat hun recyclingactiviteiten uit te voeren. Dit draagt bij aan de progressie van veroudering, wat leidt tot een soort op hol geslagen afval catastrofe.

Onderzoekers hebben aangetoond dat het verbeteren van de lysosomale functie, zelfs zonder het probleem van liposfusine aan te pakken, de maatregelen van orgaanfunctie bij oudere dieren sterk kan verbeteren. De SENS verjongingsonderzoek benadering van dit aspect van veroudering is om manieren te vinden om de belangrijke bestanddelen van lipofuscine af te breken door het ontginnen van de bacteriële wereld voor geschikte enzymen die in staat zijn om het te verteren. We weten dat ze bestaan omdat lipofuscine zich niet ophoopt in de bodem van begraafplaatsen. Momenteel heeft dit werk enkele kandidaten opgeleverd, en het gaat langzaam in de richting van een eerste commerciële ontwikkeling – hoewel er, zoals voor bijna alle lijnen van onderzoek met betrekking tot het herstel van de oorzaken van veroudering, maar al te weinig belangstelling en financiering is.

Lysosomen worden aangetroffen in alle dierlijke celtypes (behalve erytrocyten) en vertegenwoordigen de belangrijkste katabole organellen van de cel. De verscheidenheid van substraten die in de lysosomen worden afgebroken is groot, variërend van intracellulaire macromoleculen en organellen tot oppervlakte-receptoren en pathogenen, onder andere. Lysosomen zijn echter niet alleen plaatsen voor de verwijdering en verwerking van cellulair afval, maar fungeren ook als centrale regulatoren van de celhomeostase op verschillende niveaus. Zij zijn bijvoorbeeld betrokken bij de regulering van cellulaire reacties op de beschikbaarheid en samenstelling van voedingsstoffen, stressbestendigheid, geprogrammeerde celdood, herstel van het plasmamembraan, ontwikkeling en celdifferentiatie, naast vele andere. Aldus spelen lysosomen een bepalende rol in processen die het leven en de dood van cellen en organismen controleren. Samenhangend met dit pleiotropisch belang, wordt lysosomale disfunctie geassocieerd met een overvloed aan aandoeningen. Met name lysosomale defecten verstoren de balans tussen beschadigde eiwitten en hun proteolytische opruiming, wat uiteindelijk resulteert in de accumulatie van sterk vernette aggregaten. De accumulatie van aggregaten in post-mitotische cellen lijkt bijzonder dramatisch te zijn, omdat het materiaal niet via celdeling kan worden verdund. Veel resulterende aggregaten van geoxideerde eiwitten kunnen verder reageren met cellulaire componenten zoals lipiden en metalen in verschillende samenstellingen, waarbij een fluorescerend materiaal wordt gevormd dat lipofuscine wordt genoemd. Het verouderingsproces zelf kan inderdaad worden aangewakkerd door een afname van de lysosomale functie.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de levensduur van een cel gedeeltelijk wordt bepaald door de lysosomale functie. Dit impliceert dat processen waarbij lysosomen in het algemeen betrokken zijn, maar die nog niet duidelijk in verband zijn gebracht met veroudering, ook direct of indirect de levensduur zouden kunnen moduleren. Lysosomale exocytose, bijvoorbeeld, waarbij lysosomen aan het celoppervlak komen, met het plasmamembraan versmelten en hun inhoud in de extracellulaire ruimte afgeven, speelt een belangrijke rol bij het herstel van het membraan en kan bijdragen tot intracellulaire regeneratie na cellulaire veroudering. Tegelijkertijd is lysosomale exocytose betrokken bij secretieprocessen die zouden kunnen interageren met verouderingsgerelateerde intercellulaire signalen op weefsel- en organismaniveau en/of intracellulaire stresscondities zouden kunnen helpen verlichten, mogelijk in samenwerking met selectieve secretie via exosomen. Interessant is dat lysosomale exocytose wordt gemoduleerd door Ca2+ en TFEB, die beide regulerende functies hebben tijdens veroudering.

Aan de andere kant kunnen moleculaire processen waarvan bekend is dat ze veroudering beïnvloeden, dit ten minste gedeeltelijk doen omdat ze de lysosomale functie beïnvloeden. Dergelijke processen kunnen een beroep doen op afzonderlijke componenten van het cellulaire netwerk die betrokken zijn bij de controle van de levensduur, met inbegrip van mitochondriën, de kern, of peroxisomen. Intrigerend is dat lysosomen niet alleen communiceren met andere organellen in het kader van hun autofagische verwijdering. De peroxisoom-lysosoom interactie lijkt bijvoorbeeld niet beperkt te zijn tot pexofagie. De membranen van beide organellen kunnen dicht tegen elkaar komen te liggen (zonder te fuseren), waardoor lysosomaal-peroxisomaal membraancontacten (LPMC) ontstaan, die essentieel zijn voor de cellulaire handel in cholesterol. Interessant is dat cholesteroloxidederivaten (oxysterolen) betrokken zijn bij verschillende verouderingsrelevante processen zoals redoxevenwicht en ontsteking. Bovendien zijn ze in verband gebracht met belangrijke ouderdomsgerelateerde pathologieën zoals neurodegeneratieve en cardiovasculaire ziekten. Organellen geassocieerd met de generatie, transformatie en transport van dergelijke moleculen kunnen dus een sterke invloed hebben op de veroudering. De aanwezigheid van membraanbindingsplaatsen (microdomeinen) zoals LPMC’s maakt een efficiënte wisselwerking tussen organellen mogelijk. Zo kan de vorming van microdomeinen tussen lysosomen en andere organellen signaaluitwisselingen mogelijk maken die bijdragen tot een dynamische en georkestreerde controle van veroudering. Hoewel de causaliteit van deze verbindingen tussen lysosomen en veroudering speculatief blijft, illustreren ze de meerlagige mechanismen waardoor lysosomale functies een cruciale bijdrage kunnen leveren aan de beheersing van veroudering. Erkenning van dit potentieel opent deuren, niet alleen om het verouderingsproces verder te begrijpen, maar ook om de tand des tijds via lysosomale wegen te verbeteren.

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163716300666