Gastro-intestinale aandoeningen treffen naar schatting 70 miljoen mensen(1) en dit aantal zal waarschijnlijk nog groeien. Als u een van deze mensen bent, kent u de last die een spijsverteringsaandoening met zich meebrengt. Ik stel me voor dat weinig aandoeningen zich zo plotseling presenteren met symptomen en met zo’n grote impact op het dagelijks leven.

Of je nu te maken hebt met IBS symptomen, de ziekte van Crohn, SIBO, of colitis ulcerosa, op rifamycine gebaseerde antibiotica zijn de geneesmiddelen du jour. Specifiek, het populaire geneesmiddel Rifaximin/Xifaxan.

Respons op het geneesmiddel kan leiden tot totale remissie, remissie alleen bij het nemen van het geneesmiddel, of verhoogde symptomen voor en na. Hoewel de meeste mensen die het geneesmiddel nemen weten dat het een antibioticum is, heeft het ook andere gunstige effecten. Deze omvatten:

• Betere ontgifting
• Betere “leaky gut”
• Verminderde ontsteking

Hoewel deze bijwerkingen in het algemeen gunstig zijn, zijn ze situatie specifiek. In deze blog zullen we bekijken hoe Xifaxan deze 3 processen verandert. We zullen ook proberen uit te vinden wat uw reactie op dit medicijn zegt over uw persoonlijke situatie. Laten we er eens induiken.

Xifaxan en hoe het werkt

Xifaxan is een antibioticum dat specifiek in de darm werkt; het wordt niet systemisch geabsorbeerd. Deze unieke eigenschap van Xifaxan is ook de reden waarom het de hierboven genoemde gunstige effecten induceert.

Detoxificatie is een verkeerde benaming voor wat eigenlijk biotransformatie wordt genoemd. Hetzelfde proces dat ervoor zorgt dat giftige stoffen gemakkelijker kunnen worden afgevoerd, zorgt voor de metabolisering van farmaceutische geneesmiddelen. Het transformeert ook endogene hormonen in actieve of inactieve vormen.

Wanneer een in vet oplosbare molecule een cel binnenkomt, bindt deze zich aan een receptor die de pregnane X receptor (PXR) wordt genoemd. Binding aan deze receptor induceert de 3 fasen van “detoxificatie”. Deze 3 fasen maken het toxine beter oplosbaar in water en spuwen het uit de cel. Hierdoor kunnen ze worden uitgescheiden via de ontlasting of de urine. Dit gebeurt op dezelfde manier voor hormonen en farmaceutische geneesmiddelen.

Noot: Fase 3 is eliminatietransport uit de cel

Op dezelfde manier bindt Xifaxan aan PXR en induceert deze biotransformatieroutes in de darm(3). In feite zijn rifamycines de krachtigste induceerders van deze tot nu toe bekende pathway. Hoewel Xifaxan niet de sterkste is, blijven de effecten ervan in de darm. Dit maakt het ideaal voor GI problemen.

Induceren van deze paden heeft niet alleen effect op Xifaxan. Andere vetoplosbare moleculen in de cel doorlopen hetzelfde proces als gevolg van de krachtige inductie van deze routes. Bewijs hiervoor komt uit studies over de vele geneesmiddel-geneesmiddel interacties die gezien zijn met rifamycines(4).

Regulatie van “leaky gut” door Xifaxan

Het doel van biotransformatie in darmcellen is om te voorkomen dat dingen vanuit de darm naar de circulatie migreren. Het weinige dat toch uit de darm ontsnapt, gaat naar de lever voor meer “ontgifting”, en wordt via de gal teruggestuurd naar de darm. Een belangrijke factor om te voorkomen dat toxinen en geneesmiddelen de darm verlaten is de doorlaatbaarheid van de darmwand.

Het ontgiftingsproces zou niet efficiënt zijn als deze moleculen weer in een “lekkende darm” zouden worden gespuugd. Wanneer een molecuul zich bindt aan PXR, is er een toename van tight junction-eiwitten. Zo worden de processen die bekend staan als “ontgifting” en “leaky gut” of darmpermeabiliteit samen gereguleerd. Xifaxan vermindert door zijn krachtige inductie van PXR de intestinale permeabiliteit. Dit kan een “leaky gut” (lekkende darm) geheel of gedeeltelijk oplossen. Tenminste zolang u het slikt.

Regulatie van ontsteking door Xifaxan

Een belangrijke factor die de lekheid van de darm regelt, is ontsteking. Een ontstoken darm heeft een grotere darmpermeabiliteit omdat ontsteking de tight junction-eiwitten vermindert. Dit is geen ideaal scenario voor “ontgifting”.

Wanneer een molecuul zich aan PXR bindt, is ontgifting niet het enige proces dat wordt aangetast. Binding met PXR blokkeert ook de activering van de nucleaire factor kappa-beta (NF-kB). NF-kB is een krachtige inducer van cellulaire ontsteking. Het blokkeren van NF-kB heeft een sterk ontstekingsremmend effect dat de integriteit van de darmbarrière bevordert.

In feite zijn ontsteking en “ontgifting” omgekeerde regulatoren van elkaar. Dit betekent dat hoe meer ontsteking je hebt, hoe lager je vermogen om te ontgiften. Op zijn beurt, hoe meer je je ontgiftingswegen induceert, hoe lager je ontstekingsniveaus zijn. Activering van PXR door xenobiotica zou via dit proces lagere ontstekingsniveaus in stand moeten houden. (Het is belangrijk op te merken dat ontsteking in de darm de ontgifting in de darm belemmert. Ontgifting in de lever wordt alleen belemmerd als er ontsteking in de lever is of systemische ontsteking daarheen migreert.)

Verlaagde ontgifting is een symptoom van inflammatoire darmziekten. Dit is te wijten aan verminderde expressie van de PXR(5) en PXR gereguleerde transporters(6). De ontgifting/ontsteking as verklaart ook het voorgestelde verband tussen IBS/IBD en meervoudige chemische gevoeligheden. Minder pregnane X receptoren in cellen als gevolg van chronische ontsteking zorgen ervoor dat milieutoxinen zich kunnen ophopen.

Er is een grote hoeveelheid onderzoek naar Xifaxan dat dit verband ondersteunt. Klinisch bewijs toont aan dat Xifaxan de ontsteking vermindert en de tight junction proteïnen in de darm verhoogt(7, 8). Het verhoogt ook de overvloed aan Lactobacillus in het ileum. Dit is geweldig als je een ziekteverwekker hebt die het ileum binnendringt. Niet zo goed als je daar een overgroei van Lactobacillus hebt. Dit kan een verklaring zijn voor de verschillende reacties op Xifaxan, waarover meer.

Wat zegt mijn reactie op Xifaxan?

Nu u de fijne kneepjes van Xifaxan kent, wat zegt uw reactie op het medicijn over uw situatie? De mensen die in remissie gaan en daar blijven, hebben geluk. Het pathogeen of de commensale overgroei die uw probleem veroorzaakt, is gevoelig voor het antibiotische effect van Xifaxan. Een andere mogelijkheid is dat uw ontgiftings-/ontstekingsas van slag was, en dat het medicijn u weer op het rechte pad bracht. Hoe dan ook, je bent goed om te gaan. Hoewel, ik zou een terugval niet helemaal uitsluiten.

Als je verbetering in je symptomen zag terwijl je het medicijn nam, maar ze kwamen terug, zijn er een paar problemen. Ten eerste en meest voor de hand liggend, de ziekteverwekker of overgroei is er nog steeds. Het is of resistent tegen het antibiotica effect Xifaxan of het was een sterkere infectie. Als het de eerste is, kan een ander antibioticum helpen. Als het de laatste is, kan een nieuwe ronde Xifaxan helpen.

Vetoplosbare vitaminen zijn van essentieel belang

Een andere mogelijkheid is een tekort aan vetoplosbare vitaminen. De in vet oplosbare vitaminen spelen een belangrijke rol bij de slijmvliesafweer in de darm. Vitamine A & K zijn cruciaal voor de ontgiftings-/ontstekingsas. Een tekort aan een van beide kan verborgen worden door de PXR inducerende effecten van Xifaxan.

Een tekort aan vetoplosbare vitaminen is ook een veel voorkomend symptoom van IBS/IBD. Ik raad u aan uw inname van deze vetoplosbare vitaminen te verhogen terwijl u Xifaxan neemt. Dit zou een door IBS/IBD veroorzaakt tekort moeten verhelpen. Een tekort aan vetoplosbare vitaminen of vette ontlasting duidt op een vetopname-probleem. Dit is iets dat absoluut gecorrigeerd moet worden als je volledig wilt herstellen. Naar mijn mening zal het probleem hier zeer zeker liggen in de galzuurafgifte of -activiteit.

Bile reguleert het GI-milieu

Dit brengt ons bij de enterohepatische circulatie, waar gal een onderdeel van is. Een defect in de enterohepatische circulatie zal zeer zeker allerlei GI problemen veroorzaken en moet worden gecorrigeerd. Gal, een hoofdbestanddeel van de enterohepatische circulatie, speelt een centrale rol in de gezondheid van de darmen. Gal is nodig voor de absorptie van vet en vetoplosbare voedingsstoffen, maar heeft nog andere krachtige effecten.

De galstroom is ook een krachtige modulator van het maagdarmmilieu en versterkt de slijmvliesverdediging. Galzuren zijn antimicrobieel in de gehele dunne darm, maar hebben krachtiger effecten in het ileum. Gal heeft een reinigende werking, waardoor de bacteriële membranen in de dunne darm worden verstoord en ziekteverwekkers worden gedood. Bovendien binden galzuren zich aan receptoren in het ileum en worden gerecirculeerd. Dit veroorzaakt ook de afscheiding van antimicrobiële peptiden door darmcellen. Het ileum is door de nabijheid van de dikke darm rijp voor bacteriële overgroei. Er bevinden zich 10.000-100.000x meer bacteriën in de dikke darm dan in enig ander deel van de dunne darm, inclusief de kronkeldarm.

De antimicrobiële kwaliteiten van gal helpen ook het microbioom te bepalen. Commensale organismen zoals Lactobacillus en Bifidobacteriën hebben tolerantie ontwikkeld voor galzuren(11). Dit geeft deze commensale microben een milieuvoordeel ten opzichte van pathogene bacteriën. Het maakt ook het grootste deel van de dunne darm een slechte omgeving voor ziekteverwekkers om te groeien.

Wile commensalen zijn tolerant voor de detergent-achtige effecten van gal, maar ze zijn niet immuun voor de antimicrobiële peptiden die worden afgescheiden wanneer gal bindt aan receptoren in het ileum. Daarom houden de antimicrobiële eiwitten die in de ileum worden uitgescheiden de overgroei van commensalen en pathogenen op afstand. Het verbeteren van de galstroom zou een primair doel moeten zijn voor mensen met IBS of IBD, vooral die met vetmalabsorptie.

Een belangrijke opmerking, echter. Als je methaan overheersend SIBO hebt, is dit een duidelijke aanwijzing dat er iets mis is met je galproductie. Gal remt methanogenen in de dunne darm(9, 10). Een overgroei van methanogenen geeft aan dat gal misschien niet doet wat het moet doen.

Een ander probleem is dat Xifaxan in vet oplosbaar is en op dezelfde manier in de cellen wordt opgenomen als elke in vet oplosbare molecule. Gal is absoluut noodzakelijk om Xifaxan goed te laten werken. Dit kan de klinische observatie verklaren dat Xifaxan niet effectief is bij SIBO dat overheerst door methaan.

Bij mensen die meer opgeblazen gevoel of andere symptomen ervaren terwijl ze Xifaxan gebruiken, kan de infectie te sterk zijn. Het antibioticum kan ook de commensale bacteriën doden. Commensale bacteriën voorkomen dat ziekteverwekkers een voorsprong krijgen. Door ze met antibiotica te doden, krijgen de ziekteverwekkers meer ruimte om zich te verspreiden.

Mensen met een overgroei van Lactobacillus-soorten kunnen ook meer symptomen krijgen als ze Xifaxan gebruiken. Xifaxan bevordert de groei van Lactobacillen in de ileum, niet ideaal voor mensen met een ileale Lactobacillus overgroei.

Optimaliseren van de slijmvliesverdediging is de sleutel

Deze problemen kunnen worden voorkomen of op zijn minst beperkt door een levensstijl te volgen die de slijmvliesverdediging en galproductie ondersteunt. Bacteriën zullen niet groeien als de omgeving hun groei beperkt. Dit geldt voor commensalen en pathogenen.

Onder normale omstandigheden bevordert het lichaam de groei van commensalen en beperkt het de groei van pathogenen. Het zorgt er ook voor dat commensale bacteriën niet overgroeien. De slijmvliesafweer regelt al deze processen.

Overactieve fase 1 activiteit kan het systeem overweldigen

Er is nog een andere mogelijkheid voor mensen die een toename van een opgeblazen gevoel en symptomen zien terwijl ze Xifaxan gebruiken. Het is mogelijk dat Xifaxan voor sommige mensen de biotransformatiewegen te veel induceert. Er zijn een heleboel genetische factoren die hierbij een rol kunnen spelen. Bijvoorbeeld, ik heb een overactieve fase I reactie. Dit overweldigt soms de fase II paden.

Overactieve fase I paden leiden vaak tot een toename van de symptomen omdat gifstoffen zich ophopen. Het is als een back up op een lopende band omdat het eerste deel sneller beweegt dan het tweede kan opvangen.

Er zijn ook voedingsmiddelen en voedingsbestanddelen die Fase I enzymen induceren of afremmen. Sint-Janskruid(12), alcohol(13) en organofosforpesticiden(14) zijn goede voorbeelden van fase-I-inductoren. Fase I remmers zijn grapefruit(15), en granaatappel(16). Kurkuma is een interessant voorbeeld omdat het fase I routes remt terwijl het fase II verhoogt.

Het zou me niet verbazen als ik ontdek dat dit een reden is waarom verschillende mensen op bepaalde voedingsmiddelen reageren. Het is zeker een reden waarom mensen verschillend reageren op drugs en milieu-toxines. Inductie/remming van verschillende fasen van “ontgifting” verandert een aanzienlijk aantal uitgangen. Daarom ben ik voor het voedseldagboek, dit spul is zeer individueel.

Als dat je hoofd niet doet tollen, er zijn minstens 50 verschillende fase I enzymen die elk veel verschillende moleculen verwerken. Het voordeel van Xifaxan is dat het een grote meerderheid van hen raakt, maar het verhoogt ook uw kans op een bijwerking.

Optimaliseren van de GI-omgeving

In de meeste situaties denken mensen niet veel na over wat ze eten als ze een antibioticum nemen. Als je een antibioticum neemt voor een spijsverteringsstoornis, is dieet een integraal onderdeel van het genezingsproces. Het eten van een goed dieet terwijl je een antibioticabom op het slagveld dropt, zorgt voor versterking van de goede jongens. Het eten van een verschrikkelijk dieet van voedingsarm bewerkt voedsel helpt alleen de slechteriken. Het beperken van FODMAPS en andere fermenten die een opgeblazen gevoel veroorzaken helpt om een opgeblazen gevoel en andere symptomen te verminderen, maar het lost het probleem niet op.

Van daaruit kan het optimaliseren van de galstroom en ontgifting worden aangepakt met de juiste suppletie. In toekomstige berichten zal ik ingaan op welke supplementen hierbij kunnen helpen. Probiotica kunnen effectief zijn, maar tenzij je de GI omgeving aanpakt zou ik er niet veel hulp van verwachten. Probiotica gedijen gewoon niet in een omgeving die niet bevorderlijk is voor hun groei. Er zijn ook aanwijzingen dat probiotica uit pillen slechts van voorbijgaande aard zijn.

Conclusie

Uw individuele reactie op Xifaxan kan u veel vertellen over uw situatie. Mensen die remissie ervaren, hadden waarschijnlijk een lichtere infectie of ziekteverwekkers die gevoelig zijn voor het antibiotische effect van Xifaxan. Ik zou dit echter niet opvatten als een vrijbrief om weer te gaan eten wat u wilt. 100% uitroeiing is niet waarschijnlijk en alles wat je hoeft te doen is de omgevingsfactoren te veranderen in het voordeel van de ziekteverwekker om een nieuw probleem te krijgen. Ik geloof niet dat het gebruikelijk is dat dieet de enige factor is, maar als het een keer gebeurd is, kan het weer gebeuren.

Mensen die zich een tijdje beter voelen maar dan de symptomen hervatten, kunnen met dit verschijnsel te maken hebben. Een andere mogelijkheid is dat Xifaxan hun ontgiftings-/ontstekingsas goed laat werken en dat dit omkeert als ze stoppen. Xifaxan is een zekere manier om ontstekingen te verminderen en een “lekkende darm” te verbeteren door de co-regulatie van ontgifting en ontsteking. Tenminste, zolang de fase I-enzymen de fase II niet overvleugelen.

Als u een toename van symptomen ziet terwijl u Xifaxan gebruikt of vlak daarna, is fase I sneller dan fase II iets waar u misschien naar wilt kijken. Het laten onderzoeken van je genoom door 23andme zal je definitieve antwoorden geven, en een voedseldagboek is in dit opzicht uiterst waardevol. Het kan ook zijn dat u een ziekteverwekker heeft die resistent is tegen het antibiotische effect van Xifaxan, of dat u een overgroei van Lactobacillus verergert. Bij een pathogene infectie of een overgroei is het antibiotisch effect gewenst. Ik denk niet dat dit betekent dat je de omgeving in je darmen kunt negeren.

Ik ben er een groot voorstander van om het lichaam en zijn afweersystemen hun werk te laten doen. Je hebt een aangeboren systeem van checks and balances dat het maag-darm milieu reguleert. Deze systemen kunnen de groei van commensale organismen bevorderen en de groei van pathogenen voorkomen. Betekent dit dat antibiotica niet nodig zijn? Natuurlijk niet. Wat het betekent is dat voordat je een bom op het slagveld gooit, je er zeker van moet zijn dat je slijmvlies afweersysteem goed werkt. Anders is de kans groot dat je snel weer terug bent waar je begon.

Mijn doel met deze blog is om je hierin wegwijs te maken. Hoe wordt de aangeboren slijmvliesafweer in de darm geregeld? Is er iets wat we kunnen doen om te voorkomen dat het ontspoort? Is er iets wat we kunnen doen als dit eenmaal gebeurt? Kan dit de werkzaamheid van farmaceutische benaderingen verbeteren? Ik denk dat het antwoord op al deze vragen ja is, en ik heb een aantal blogs in de maak om te beschrijven hoe deze processen precies werken.

Bent u geïnteresseerd in meer informatie? Wil je weten welke voedingsstoffen je zou moeten eten om je genezingsproces te bevorderen? Hoe zit het met een aantal recepten en lichaamsbeweging aanbevelingen? Dit alles zal in de komende maanden bekend worden gemaakt, maar de meeste specifieke aanbevelingen zullen alleen in een besloten facebookgroep bekend worden gemaakt. Als je mee wilt doen, hoef je het alleen maar hier aan te vragen.