Wat elke arts moet weten:

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de op twee na belangrijkste oorzaak van kanker bij vrouwen, en de op een na belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij vrouwen in ontwikkelingslanden. De hoogste incidentie van baarmoederhalskanker wordt waargenomen in Midden- en Zuid-Amerika, Afrika en het Caribisch gebied. Baarmoederhalskanker is in hoge mate te voorkomen, en als gevolg daarvan is het een weinig voorkomende vorm van kanker in de VS, die slechts 2% van alle sterfgevallen door kanker vertegenwoordigt.

Persistente HPV-infectie wordt verantwoordelijk geacht voor het merendeel van de gevallen van baarmoederhalskanker en baarmoederhalskanker volgt doorgaans op de ontwikkeling van pre-invasieve baarmoederhalslaesies. Screeningsprogramma’s voor baarmoederhalskanker hebben geleid tot de opsporing en behandeling van pre-invasieve laesies, wat heeft geleid tot een dramatische daling van de incidentie van invasieve baarmoederhalskanker in landen waar deze screening beschikbaar is en wordt toegepast.

Daarnaast wordt verwacht dat nieuwe vaccinaties tegen hoog-risico HPV-stammen zullen leiden tot een nog verdere daling van de incidentie van invasieve baarmoederhalskanker. In de VS zijn vrouwen die invasieve baarmoederhalskanker ontwikkelen meestal degenen die niet recent zijn gescreend en vaak ouderen, onverzekerd, met een lagere sociaaleconomische status of leden van minderheidsgroepen zijn.

Baarmoederhalskanker heeft over het algemeen een gunstige prognose omdat het vaak in een vroeg stadium wordt ontdekt en effectief wordt behandeld met chirurgie of chemo-bestraling. Zelfs ziekte in een vergevorderd stadium is zeer goed te behandelen met chemo-bestraling, wat resulteert in een 5-jaarsoverleving van ongeveer 50% bij vrouwen met ziekte in stadium III.

Weet u zeker dat uw patiënte baarmoederhalskanker heeft? Wat kunt u verwachten te vinden?

Haarmoederhalskanker wordt definitief gediagnosticeerd door een baarmoederhalsbiopsie. De meeste vrouwen met baarmoederhalskanker in een vroeg stadium zijn asymptomatisch en worden meestal gediagnosticeerd na een afwijkend uitstrijkje. Vrouwen met kanker in een vroeg stadium klagen soms over waterige vaginale afscheiding of, wat vaker voorkomt, spotting na het vrijen.

Patiënten met baarmoederhalskanker in een vergevorderd stadium hebben bijna altijd een vorm van abnormaal vaginaal bloedverlies. Vrouwen met een gevorderd stadium van de ziekte kunnen ook symptomen vertonen die verband houden met de lokale verspreiding van de ziekte. Dit kan unilaterale of bilaterale ureterale obstructie omvatten en zwelling van de onderste extremiteit door diepe veneuze trombose.

De “klassieke triade” van bevindingen bij gevorderde baarmoederhalskanker is ischiaspijn, beenzwelling en hydronefrose. Bovendien presenteren deze vrouwen zich soms met onwelriekende vaginale afscheiding van grote necrotische baarmoederhals tumoren of fistels.

Waarschuw voor andere aandoeningen die baarmoederhalskanker kunnen imiteren:

De sleutel tot diagnose is biopsie. Aangezien veel gevallen in de VS preklinisch zijn en gediagnosticeerd worden door middel van een uitstrijkje en een biopsie, is er weinig kans op diagnostische verwarring. Een situatie die soms wordt waargenomen door clinici die bekkenonderzoek verrichten voor abnormaal bloedverlies en die kan worden verward met baarmoederhalskanker, is een verzakt myoom in de baarmoeder. In deze situatie wordt bij het bekkenonderzoek een grote massa gezien die uit de baarmoederhals komt. Ook hier zal een biopsie als de diagnose onzeker is duidelijkheid verschaffen.

Welke personen lopen het meeste risico om baarmoederhalskanker te ontwikkelen:

De meeste gevallen van baarmoederhalskanker zijn het gevolg van een hardnekkige HPV-infectie, zodat de risicofactoren voor de ziekte een patroon volgen dat typerend is voor seksueel overdraagbare aandoeningen. Dit omvat eerste coïtus op jonge leeftijd, meerdere seksuele partners (zelf of partner), geschiedenis van andere seksueel overdraagbare aandoeningen, anticonceptiegebruik en hoge pariteit.

Bovendien worden roken en chronische immunosuppressie, vooral als gevolg van HIV-infectie, in verband gebracht met baarmoederhalskanker. Vrouwen die in de VS te weinig worden gescreend, lopen een verhoogd risico op baarmoederhalskanker – dit omvat onderverzekerde vrouwen, etnische minderheden, arme vrouwen, vrouwen die op het platteland wonen, immigranten en oudere vrouwen. In de VS komt ongeveer 60% van de gevallen van baarmoederhalskanker voor bij vrouwen die in ten minste 5 jaar geen uitstrijkje hebben gehad.

Meer recentelijk zijn, naast de opsporing van pre-invasieve laesies via uitstrijkjes, verschillende HPV-vaccins ontwikkeld die zich vooral richten op HPV 16 en 18, de meest kankerverwekkende serotypes. Dit vaccin wordt momenteel aanbevolen voor meisjes en vrouwen tussen 9-26 jaar. In het beste geval zorgt toediening van dit vaccin vóór het begin van seksuele activiteit voor maximale preventie van HPV-infectie. Extra toediening van dit vaccin aan vrouwen van alle leeftijden met cervicale dysplasie, die voorheen niet gevaccineerd waren, lijkt het aantal latere procedures om dysplasie te behandelen te verminderen en kan dus sommige gevallen van baarmoederhalskanker voorkomen.

Baarmoederhalskanker wordt klinisch geënsceneerd (tabel I) volgens de richtlijnen van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Dit is vooral te wijten aan het feit dat de meerderheid van de gevallen wordt gediagnosticeerd in landen met beperkte middelen; in deze settings is geavanceerde beeldvorming mogelijk niet beschikbaar. Bovendien worden veel vrouwen met baarmoederhalskanker behandeld met primaire bestraling, zodat chirurgische stadiëring niet wordt toegepast.

Procedures die kunnen worden gebruikt voor FIGO-stadiëring zijn beperkt tot het volgende:

• Fysisch onderzoek.

• Colposcopie met biopsie (microscopisch onderzoek van de baarmoederhals met behulp van azijnzuur of andere middelen die baarmoederhalslaesies zichtbaar maken).

• Röntgenfoto van de borst.

• Kegelbiopsie (excisie van een groot stuk van de baarmoederhals) kan worden toegepast als cervixbiopsie ontoereikend is of voor de nauwkeurige beoordeling van micro-invasieve ziekte.

In geselecteerde gevallen kunnen cystoscopie, proctoscopie of bariumklysma, intraveneuze pyelografie of alternatieve beeldvorming ter beoordeling van ureterale obstructie en botfilms geïndiceerd zijn en worden gebruikt voor FIGO-stadiëring. CT, MRI, positronemissietomografie (PET) en chirurgische lymfeklierbemonstering worden vaak gebruikt in de work-up van een baarmoederhalskanker wanneer zij beschikbaar zijn, maar veranderen het FIGO-stadium niet. Deze onderzoeken leveren vaak aanvullende prognostische informatie op en beïnvloeden de klinische besluitvorming.

Stagering

Zie tabel I. TNM- en Figo-stadiëringstabellen voor baarmoederhalskanker.

Stadium I

Kankers in stadium I blijven beperkt tot de baarmoederhals. Kankers die klinisch niet zichtbaar zijn, worden ingedeeld als stadium IA en worden per definitie alleen microscopisch opgespoord door middel van colposcopie en/of een baarmoederhalsbiopsie. Stadium IA-ziekte wordt verder onderverdeeld op basis van de invasiediepte in de stadia 1A1 (“micro-invasieve ziekte”; 3mm of minder) en 1A2 (>3mm en <5mm). Microscopische laesies worden ingedeeld als ziekte 1B wanneer de biopsie een invasiediepte van 5 mm of meer aantoont, of wanneer de laesie 7 mm of meer in diameter is. Elke tumor die zich beperkt tot de baarmoederhals en klinisch zichtbaar is, wordt beschouwd als stadium IB; laesies van 4 cm of minder worden beschouwd als stadium IB1 en die van meer dan 4 cm als stadium IB2.

Stadium II

Lesies die verder reiken dan de baarmoederhals (met uitzondering van de baarmoeder) maar niet tot de bekkenwand of het onderste derde deel van de vagina, worden beschouwd als stadium II. Tumoren van stadium II waarbij het parametrium niet is betrokken, worden beschouwd als stadium IIA (onderverdeeld in IIA1 van 4 cm of minder, IIB2 >4 cm). Tumoren waarbij het parametrium klinisch is betrokken, worden beschouwd als stadium IIB. De betrokkenheid van het parametrium wordt beoordeeld door een grondig rectovaginaal onderzoek, uitgevoerd door een arts met ervaring in de evaluatie van baarmoederhalskanker. Dit onderzoek kan ondraaglijk zijn in de spreekkamer en een onderzoek onder verdoving kan nodig zijn.

Stadium III

Tumoren die het onderste derde deel van de vagina betreffen zonder uitbreiding naar de zijwand worden beschouwd als stadium IIIA. Tumoren die zich uitstrekken tot de zijwand van het bekken of resulteren in hydronefrose of een niet-functionerende nier, worden beschouwd als stadium IIIB. Uitbreiding tot de bekkenzijwand wordt vastgesteld door bekken- en rectovaginaal onderzoek door een ervaren zorgverlener.

Stadium IV

Tumor die zich buiten het bekken uitbreidt tot aangrenzend slijmvlies van de darm of de blaas wordt beschouwd als stadium IVA-ziekte. Biopsie door middel van cystoscopie of proctoscopie is vereist voor bevestiging van de diagnose en moet worden uitgevoerd wanneer vrouwen grote laesies hebben of wanneer er klinische verdenking is van orgaanbetrokkenheid (d.w.z. symptomen of hematurie). Uitzaaiing van de ziekte naar andere organen op afstand wordt beschouwd als stadium IVB.

Radiografisch onderzoek

Vrouwen met stadium IB2 of meer moeten worden geëvalueerd met aanvullende beeldvorming. Röntgenfoto’s van de borst zijn geïndiceerd bij deze patiënten en zouden leiden tot upstaging als ziekte buiten het bekken wordt bevestigd. Andere beeldvormende onderzoeken worden routinematig gebruikt indien beschikbaar, maar veranderen de stadiëring alleen als hydronefrose wordt vastgesteld. Hoewel intraveneuze pyelografie kan worden gebruikt, wordt hieraan in instellingen waar CT (of PET-CT) beschikbaar is, in het algemeen de voorkeur gegeven. Een gecombineerde PET-CT is de meest gevoelige manier om verdachte lymfeklieren op te sporen. PET-CT is gevoeliger voor de opsporing van positieve lymfeklieren en heeft de voorkeur boven CT alleen, indien deze beschikbaar is. Indien PET-CT niet beschikbaar is, is CT een aanvaardbaar alternatief. MRI is in bepaalde gevallen aangewezen en is specifiek nuttig voor tumoren hoog in de endocervix. Deze laesies zijn vaak adenocarcinomen en MRI helpt bij de differentiatie tussen baarmoeder- en cervicale primaire laesies, die verschillend kunnen worden behandeld.

Lichamelijk onderzoek is het belangrijkste hulpmiddel voor de stadiëring van baarmoederhalskanker. Als een agressief onderzoek door de patiënt in de spreekkamer niet wordt verdragen of als kanker in een vergevorderd stadium wordt vermoed en een cystoscopie of proctoscopie nodig is, wordt een onderzoek onder narcose aanbevolen.

Welke therapieën moet u onmiddellijk starten, d.w.z. met spoed?

Weliswaar wordt onmiddellijke behandeling van nieuw gediagnosticeerde baarmoederhalskanker aangemoedigd, maar spoedeisende therapie is beperkt tot behandeling van complicaties zoals bloedingen of ureterale obstructie. Vrouwen met een bloeding ten gevolge van een cervicale tumor kunnen worden behandeld met vaginale pakking of de toepassing van een plaatselijk hemostatisch middel zoals Monsel’s solution.

Als deze technieken de bloeding niet onder controle krijgen, zijn embolisatie door interventieradiologie of hypergefractioneerde externe bestralingstherapie (EBRT) (bijvoorbeeld 1,5 tot 1,8 Gy/fraction tweemaal daags gedurende 2 tot 3 dagen) agressievere technieken die af en toe nodig zijn. De obstructie van de urineleider moet worden behandeld door stenting van de urineleider indien mogelijk, of door percutane nefrostomie als stenting niet mogelijk is.

Wat moet de eerste definitieve therapie voor de kanker zijn?

Behandelingsaanbevelingen voor baarmoederhalskanker zijn voornamelijk gebaseerd op klinisch stadium en beoordeling van nodale betrokkenheid.

Chirurgie

chirurgie is over het algemeen gereserveerd voor vrouwen met een lager stadium van ziekte en kleinere laesies (1A, IB1 en geselecteerde IIA1). Minimaal invasieve benaderingen, waaronder laparoscopie of robotchirurgie, worden in deze gevallen steeds vaker toegepast.

Bestralingstherapie met gelijktijdige chemotherapie (radiosensibiliserend)

Chemoradiatie is de voorkeursbehandeling voor vrouwen met stadium IB2-IVB-ziekte. Het is ook een aanvaardbare behandeling voor vrouwen met ziekte in het vroege stadium IA2-IB1 die slechte chirurgische kandidaten zijn, hoewel de gegevens die het voordeel van toevoeging van radiosensibiliserende chemotherapie ondersteunen minder sterk zijn in deze vroege tumoren die een hoog genezingspercentage hebben met bestraling alleen.

Bestralingstherapie kan worden toegediend in de vorm van intracavitaire brachytherapie, uitwendige bestralingstherapie (EBRT), of beide. EBRT wordt vaak gecombineerd met chemotherapie, meestal wekelijkse lage dosis cisplatine (40 mg/m2). Bij intracavitaire brachytherapie worden radioactieve isotopen rechtstreeks in de baarmoederholte en vaginale fornices ingebracht met speciale applicators (bv. Fletcher-Suit intra-uteriene tandem en vaginale ovoids). De applicator wordt geplaatst terwijl de patiënt onder anesthesie is en de straling wordt via de applicator toegediend. Dit kan worden gedaan volgens de hoge-dosismethode (HDR) of de lage-dosismethode (LDR) en hangt af van de beschikbare middelen.

In de V.S. gebruiken de meeste behandelcentra HDR, omdat dit poliklinisch kan worden uitgevoerd en minder dan een uur duurt, in tegenstelling tot LDR, waarbij de stralingsbron 2-3 dagen op zijn plaats blijft en de patiënt gedurende die tijd in een speciale brachytherapiezaal wordt opgenomen.

Voor ziekte in IA2 en hogere stadia worden de lymfklierbedden in het bekken vaak bedekt in de bestralingsvelden. Als er bezorgdheid bestaat over para-aortale ziekte, kan ook para-aortale EBRT worden toegevoegd. Het bestralingsveld wordt in het algemeen zo ontworpen dat het de nodale gebieden ten minste één regio boven het niveau boven alle verdachte of betrokken nodes bestrijkt.

Een typisch bestralingsplan kan EBRT-doses van 4000-5000 cGy en brachytherapiedoses van 4000-5000 cGy voor centrale tumorgebieden omvatten, met een totale dosis van 8000-9000 cGy. De volgorde van EBRT en brachytherapie hangt af van de laesie en kan veranderen afhankelijk van de initiële respons op de therapie.

Chemotherapie

Systemische chemotherapie wordt gebruikt als primaire behandeling voor vrouwen met stadium IVB of recidiverende ziekte. Meer recent wordt systemische chemotherapie, meestal een doublet met cisplatine (met gemcitabine, topotecan of paclitaxel), gebruikt voor gelokaliseerde ziekte met een hoog risico (vooral stadium III of hoger). Dit kan voor of na de chemoradiatie worden toegediend, afhankelijk van de klinische situatie.

Fase-specifieke behandeling

Stadium IA

Micro-invasieve (IA1) tumoren kunnen worden behandeld met een standaard (“extrafasciale”) abdominale of vaginale hysterectomie, tenzij bij biopsie lymfovasculaire ruimte-invasie (LVSI) wordt vastgesteld, of de tumor een adenocarcinoom is. In het geval van een adenocarcinoom wordt een radicale hysterectomie door velen aanbevolen, zelfs voor IA1 ziekte, hoewel observationele gegevens erop wijzen dat dit misschien niet nodig is. Oophorectomie is niet routinematig geïndiceerd, tenzij er sprake is van een adenocarcinoom, in welk geval verwijdering van de eierstokken moet worden overwogen.

Vrouwen die vruchtbaarheid wensen of die slechte chirurgische kandidaten zijn, kunnen worden behandeld met een kegelbiopsie (chirurgische excisie van de cervicale transformatiezone) en alleen zorgvuldig toezicht als de marges negatief zijn.

Vrouwen met stadium IA2 of IA1 met LVSI moeten worden behandeld door radicale hysterectomie met bilaterale dissectie van de bekkenlymfeklieren. Dissectie van de para-aortaklier is geïndiceerd als betrokkenheid van de bekkenlymfeklieren bekend is of wordt vermoed. Klinisch of radiologisch verdachte para-aortaklieren moeten ook worden verwijderd. De eierstokken kunnen blijven zitten als er geen verdenking is op betrokkenheid of adenocarcinoom.

Als alternatief kan primaire bestraling (meestal met chemotherapie) worden gebruikt bij vrouwen met tumoren in stadium IA die geen chirurgische kandidaat zijn.

Stadium IB-IIA

Stadium IB1 en geselecteerde IIA1 laesies kunnen worden behandeld met chirurgie als nodale ziekte niet wordt vermoed. In deze gevallen kan een radicale hysterectomie met bilaterale dissectie van de bekkenlymfeklieren worden uitgevoerd. Sommigen zijn van mening dat de zaak moet beginnen met een evaluatie van de lymfeklieren in het bekken en dat, indien de klieren positief zijn, de hysterectomie niet kan worden uitgevoerd en de patiënte moet worden behandeld met primaire chemoradiatie. Dissectie van de para-aortaknopen is geïndiceerd indien betrokkenheid van de bekkenlymfeknopen bekend is of wordt vermoed, zelfs indien van hysterectomie wordt afgezien. Klinisch of radiologisch verdachte para-aortaklieren moeten ook worden verwijderd.

Bij vrouwen met ziekte van IB2-IVA bij wie radiologisch is vastgesteld dat bekken- of para-aortaklieren betrokken zijn, moet dissectie van de lymfeklieren worden overwogen. Deze klierdissectie kan worden uitgevoerd met minimaal invasieve chirurgie of met een open techniek, waarbij in het laatste geval zo mogelijk toegang tot de buikholte wordt vermeden om verklevingen en latere bestralingscomplicaties (extra-peritoneaal) tot een minimum te beperken. Extra-peritoneale lymfeklierdissectie voor primaire nodale evaluatie wordt ook gebruikt, vooral wanneer PET-CT niet beschikbaar is.

Chemoradiatieprogramma’s voor lokaal gevorderde ziekte omvatten EBRT met doses van 4000-6000 cGy, gelijktijdige cisplatine of cisplatine-5FU chemotherapie, gevolgd door intracavitaire brachytherapie. Algemeen gebruikte regimes zijn:

• Cisplatine 40 mg/m2 per week met gelijktijdige RT 5500-7500 cGy (meest gebruikelijk).

• Cisplatine 70 mg/m2 dag 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d dagen 1-4 om de 3 weken x 2 cycli met gelijktijdige RT 4930 cGy, dan Cisplatine 70 mg/m2 dag 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d dagen 1-4 om de 3 weken x 2 cycli.

Na chemoradiatie voor ziekte in stadium IB2-IIA kan onder bepaalde omstandigheden een eenvoudige hysterectomie (“completion hysterectomy”) worden uitgevoerd, met name bij vrouwen bij wie de oorspronkelijke tumoren grote (>6 cm) IB2-tumoren waren of in sommige gevallen waarbij de tumorrespons op chemoradiatie onvolledig is of geen volledige bestralingsdosis kon worden toegediend.

Vruchtbaarheidsbehoud

Vruchtbaarheidsbehoudende chirurgie is een optie voor bepaalde patiënten met stadium IA2-IB1 tumoren. De tumoren moeten minder dan 2 cm groot zijn en een beperkte endocervicale betrokkenheid hebben. Chirurgische behandeling met radicale trachelectomie (cervicale excisie waarbij de baarmoeder achterblijft) en ontleding van de bekkenlymfeklieren met of zonder para-aortale lymfeklierbemonstering wordt aanbevolen.

Adjuvante bestralingstherapie

Na primaire chirurgie voor ziekte in een vroeg stadium, wordt adjuvante bestralingstherapie aanbevolen voor patiënten met chirurgische pathologische factoren die hen een verhoogd risico op herval geven. Deze factoren zijn onder meer:

• grote en/of diep invasieve tumoren.

• positieve marges.

• parametriale of lymfeklierbetrokkenheid.

In deze gevallen bestaat de adjuvante behandeling meestal uit externe bestraling met radiosensibiliserende chemotherapie zoals hierboven beschreven. Vaginale manchet-brachytherapie wordt in deze gevallen zelden toegepast.

Stadium IIB tot IVA (“Lokaal gevorderde ziekte”)

In het algemeen worden patiënten met baarmoederhalskanker in de stadia IIB tot IVA beschouwd als patiënten met een lokaal gevorderde ziekte, die niet in aanmerking komen voor een eerste chirurgische resectie vanwege het tumorvolume en/of de verstoring van de juiste chirurgische vlakken. Veel artsen zouden ook patiënten met stadium IB2 of IIA2 in deze groep opnemen, waarbij de tumoren een grootste klinische diameter van meer dan 4 cm hebben.

De standaardbehandeling voor deze patiënten met een lokaal gevorderde ziekte is chemoradiatie zoals hierboven beschreven, met inbegrip van EBRT en brachytherapie. Systemische chemotherapie (meestal een op platina gebaseerd doublet zoals hieronder beschreven) na (of in sommige gevallen voorafgaand aan) chemoradiatie wordt in toenemende mate gebruikt bij deze patiëntenpopulatie en de rol ervan wordt geëvalueerd in talrijke lopende klinische trials.

Stadium IVB of recidiverende ziekte

Chemotherapie wordt gebruikt voor de palliatie van gevorderde of recidiverende ziekte die niet kan worden behandeld met chirurgie of bestralingstherapie. Vaak gebruikte schema’s zijn hieronder opgesomd:

1. Eerstelijnscombinatiechemotherapie (bij voorkeur voor primaire behandeling)

• Cisplatine 50 mg/m2 plus paclitaxel 135-175 mg/m2 plus bevacizumab 15 mg/kg op dag 1 om de 3 weken tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit (mediaan van 6 cycli)

• Cisplatine 50 mg/m2 plus paclitaxel 135 mg/m2 om de 3 weken x maximaal 6 cycli.

• Paclitaxel 175 mg/m2 op dag 1 plus topotecan 0..75 mg/m2/d dag 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg op dag 1, elke 3 weken toegediend tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit (mediaan van 6 cycli)

• Cisplatine 50 mg/m2 dag 1 plus topotecan 0,75 mg/m2/d dag 1-3, elke 3 weken toegediend tot progressie of onaanvaardbare toxiciteit (mediaan van 6 cycli).75 mg/m2/d dag 1-3 om de 3 weken maximaal 6 cycli.

• Cisplatine 50 mg/m2 dag 1 plus vinorelbine 30 mg/m2 dag 1 en 8 om de 3 weken maximaal 6 cycli.

• Cisplatine 50 mg/m2 dag 1 plus gemcitabine 1000 mg/m2 dag 1 en 8 om de 3 weken x maximaal 6 cycli.

2. Single-agent therapie (wordt meestal overwogen bij terugkerende ziekte)

• Cisplatine 50 mg/m2 om de 3 weken.

3. Tweedelijnstherapie.

• Topotecan 1,5 mg/m2/d dag 1-5 om de 3-4 weken.

• Paclitaxel 110-200 mg/m2 om de 3 weken.

• Vinorelbine 30 mg/m2 dag 1 en 8 om de 3 weken.

• Bevacizumab 15 mg/kg om de 14 dagen.

Carboplatine en nanodeeltje-albumine-gebonden (Nab) paclitaxel (Abraxane) zijn in opkomst als middelen met veelbelovende activiteit bij deze populatie en kunnen in de toekomst een centralere rol krijgen. Van het anti-VEGF gehumaniseerde monoklonale antilichaam bevacizumab is aangetoond dat het de algehele overleving verhoogt wanneer het wordt toegevoegd aan combinatiechemotherapie bestaande uit paclitaxel met cisplatine of topotecan, en het is opgenomen in de standaard eerstelijns combinatiechemotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte.

Bestraling

In deze groep patiënten wordt bestralingstherapie over het algemeen gereserveerd voor vrouwen met geïsoleerde bekkenrecidieven. Indien niet eerder bestraald, wordt een bekkenrecidief meestal behandeld met chemoradiatie zoals hierboven beschreven, vaak inclusief vaginale brachytherapie. Bestraling van andere plaatsen waar een recidief is opgetreden, wordt per geval overwogen en is over het algemeen voorbehouden aan recidieven op één plaats. Systemische chemotherapie met een van de bovenstaande schema’s wordt in het algemeen ook toegevoegd in deze situaties na bestraling.

Chirurgie

chirurgie voor terugkerende ziekte kan curatief zijn in zeer geselecteerde gevallen. Radicale bekkenexcisie, inclusief verwijdering van de vagina, het rectum en de blaas (bekkenexenteratie) met bijbehorende reconstructie kan worden overwogen voor vrouwen met een geïsoleerd bekkenrecidief wanneer eerder bestraling is gebruikt. Ook excisie van geïsoleerde recidieven zoals solitaire pulmonale metastasen kan in verband worden gebracht met lange ziektevrije intervallen of, nog zeldzamer, genezing.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

Bestraling en chirurgie leveren vergelijkbare genezingspercentages van 80-90% op voor patiënten met een ziekte in een vroeg stadium. Bestraling met gelijktijdige chemotherapie, de behandeling bij uitstek voor patiënten met een lokaal gevorderde ziekte, is curatief bij meer dan 70% van de patiënten met ziekte in het FIGO-stadium II en bij ongeveer 50% van de patiënten met ziekte in het FIGO-stadium III.

Erkende geassocieerde prognostische factoren zijn stadium, tumorgrootte, lymfekliermetastase en hemoglobinegehalte. De aanwezigheid van para-aortale lymfeklieren is de meest significante negatieve prognostische factor.

Stage specifieke 5-jaars overleving:

• IA1 >98%

• IA2 > 95%

• IB1/beperkte IIA1 ~90%

• IB2/grotere IIA1/ IIA2 80-85%

• IIB 70-75%

• III ~50%

• IVA 15-25%

• IVB ~0%

Wat als scenario’s.

In dit geval is het beheer gebaseerd op de beste beoordeling van het ziektestadium, op basis van pathologische bevindingen, status van de chirurgische marge en beeldvorming ter beoordeling van metastatische ziekte. Vrouwen met stadium IA1, geen LVSI en negatieve marges kunnen worden behandeld met surveillance. Vrouwen met duidelijke ziekte in stadium IA2 of hoger, met negatieve marges en negatieve beeldvorming, kunnen worden behandeld met chirurgie of bestraling (met of zonder chemotherapie). De operatie omvat een radicale trachelectomie (verwijdering van de baarmoederhals zonder de baarmoeder) en een bilaterale dissectie van de lymfeklieren in het bekken. Dissectie van de para-aortale lymfeklieren is aangewezen als de betrokkenheid van de bekken- of para-aortale lymfeklieren bekend is of wordt vermoed.

Als baarmoederhalskanker wordt vastgesteld terwijl de patiënte zwanger is, wordt de situatie nog moeilijker. Vrouwen moeten beslissen of ze de behandeling willen uitstellen tot de foetus volgroeid is of onmiddellijk behandeld willen worden.

Vrouwen die vóór 20 weken worden behandeld, worden over het algemeen behandeld met een radicale hysterectomie en een knobsdissectie met de foetus in situ, tenzij er sprake is van gevorderde ziekte die chirurgie onmogelijk maakt. Vrouwen die na 20 weken worden behandeld, kunnen in het algemeen wachten tot de longvolgroeidheid van de foetus is gedocumenteerd en vervolgens overgaan tot een keizersnede met radicale hysterectomie, tenzij de ziekte zich in een gevorderd stadium bevindt. Vrouwen moeten een vaginale bevalling vermijden tenzij de ziekte beperkt is tot stadium IA1. Bestralingstherapie is absoluut gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

Volgcontrole en therapie/behandeling van recidieven.

Volgcontrole bestaat uit vervolgonderzoek elke 3-6 maanden gedurende 2 jaar, vervolgens elke 6 maanden gedurende nog eens 3-5 jaar. Van oudsher werden uitstrijkjes aanbevolen als onderdeel van de bewaking, maar dit wordt sinds kort in twijfel getrokken, aangezien de meeste recidieven klinisch worden ontdekt. Patiënten met een hoger ziektestadium of bekende nodale betrokkenheid kunnen worden gevolgd met periodieke beeldvorming, waaronder röntgenfoto’s van de borst en CT. Recidiverende bekkenziekten worden waargenomen bij ongeveer tweederde van de patiënten die na behandeling hervallen. Hoewel hematogene metastasen bij diagnose zelden aantoonbaar zijn, zijn verre metastasen een veel voorkomend kenmerk van het terugvallen van de ziekte.

De behandeling van terugkerende ziekte wordt in het bovenstaande hoofdstuk over behandeling beschreven. Vrouwen met geïsoleerde centraal recidiverende ziekte kunnen in aanmerking komen voor chirurgische behandeling. Chirurgie bestaat in deze gevallen uit radicale resectie met brede marges en een bekkenexenteratie. Bij deze ingreep worden de blaas, de vagina, het rectum en de anus en bloc verwijderd en worden er stoma’s aangelegd. Bij goed geselecteerde patiënten kan deze ingreep bij meer dan de helft van de patiënten tot genezing op lange termijn leiden.

De beste kandidaten voor deze ingreep zijn vrouwen met een centraal bekkenrecidief zonder aanwijzingen voor ziekte buiten het bekken. De patiënten moeten gezond genoeg zijn om een langdurige riskante chirurgische ingreep te verdragen en psychologisch in staat zijn om te gaan met de stomaverzorging en de misvorming die met deze ingreep gepaard gaan. Vrouwen bij wie het interval tussen primaire therapie en recidief langer is, hebben meer kans op geïsoleerde recidiefziekte.

Pathofysiologie

Baarmoederhalskanker ontwikkelt zich in het algemeen na de progressie van pre-invasieve laesies in de baarmoederhals die in het algemeen vele jaren nodig hebben om zich te ontwikkelen tot invasieve kanker. De gemiddelde leeftijd van vrouwen met dysplasie is 16 jaar jonger dan die van vrouwen met invasieve kanker. Pre-invasieve laesies van de baarmoederhals volgen over het algemeen op HPV-infectie en de meerderheid van deze vroege laesies regresseren spontaan en de HPV-infectie verdwijnt. Bij een minderheid van de patiënten kan echter een persisterende HPV-infectie optreden en kan cervicale dysplasie persisteren en voortschrijden.

HPV-DNA wordt gedetecteerd in bijna alle baarmoederhalskankers van zowel squameuze als adenocarcinoom histologie. Hoewel er honderden HPV-stammen zijn, zijn HPV-16 en HPV-18 het vaakst in verband gebracht met respectievelijk plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom. HPV-carcinogenese wordt gemedieerd door de oncogenen E6 en E7. E6 leidt tot de degradatie van p53, een belangrijke regulator van celgroei, en het verlies ervan is betrokken bij vele menselijke maligniteiten. Het E7-eiwit bindt zich aan het genproduct van het tumoronderdrukkende gen retinoblastoma (rb) en inactiveert het functioneel. Deze binding resulteert in het ongecontroleerd vrijkomen van actieve transcriptiefactoren (E2F) en ongereguleerde progressie door de celcyclus.

Histologie van baarmoederhalskanker is 80-90% squameus; de incidentie van adenocarcinoom lijkt echter toe te nemen in ontwikkelde landen. Dit kan verband houden met het verminderde vermogen van uitstrijkjes om adenocarcinomen en bovenste cervicale laesies op te sporen. Clear cell carcinoma, een zeldzame vorm van cervicale adenocarcinomen, is duidelijk in verband gebracht met prenatale blootstelling aan diethylstilbestrol (DES), een geneesmiddel dat in de jaren 1940 en 1950 werd gebruikt om miskramen te voorkomen. Kleincellige kankers zijn zeldzaam en hebben histologische kenmerken die lijken op kleincellige neuro-endocriene neoplasmen van de long, en neigen naar een bijzonder agressief klinisch beloop.