Y染色体微小欠失

近年、男性不妊患者でY染色体の遺伝子異常が高い頻度で見つかっています。 Y染色体微小欠失は、Yqが精子形成に重要な因子：Y染色体真性長腕の無精子症因子（AZF）領域を持つことが認識され、盛んに研究されている。 Y染色体微小欠失は、重度の男性不妊症と関連し、欠失の位置によって治療成功の可能性が決まるため、臨床的に重要である。 Y染色体長腕（Yq）の微小欠失は、重症不妊症の分子遺伝学的原因として最も頻度が高く、非閉塞性無精子症の10〜15％、重症乏精子症患者の5〜10％に検出される 。 造精機能障害の遺伝的経路やメカニズムはまだほとんど分かっていないが、Yq上には「無精子因子」（近位から遠位までAZFa、b、c）と呼ばれる3つの領域が同定されており、異なる分類も提唱されている … AZF遺伝子座には、精子形成に重要な14のタンパク質コード化遺伝子が存在する。 これらの領域はそれぞれ独立して、あるいは複合して欠失することがある。 AZF欠失の6つの典型的な形とそれに対応する表現型を重症度の低い順に挙げると以下のようになる。 AZFabc（SCO）、AZFa（SCO）、AZFbc（SCO／成熟停止）、AZFb（成熟停止）、AZFc（高度乏精子症から無精子症）、および部分AZFc（正常精子形成から無精子症）である。 最も頻度の高い微小欠失はAZFc領域であり（約60％-70％が欠失）、いくつかの遺伝子が失われている。 精子形成異常の程度は様々であるが、一般に、この変異を持つ患者の多くは、射精時あるいは精巣内に精子を持つ。 AZFa領域は1100kbに及び、2つのタンパク質をコードする遺伝子が存在する。 USP9YとDBYである。 DBY遺伝子はRNAヘリカーゼをコードしており、精子形成に重要な役割を果たすことが証明されている。 これらの欠失は、隣接する繰り返し遺伝子配列または回文間の染色体内組換えによるものである。 AZFaの完全欠失はまれであり、Y微小欠失の3％を占めるに過ぎない。 AZFaの完全欠失は、全男性において無精子症という最も予後不良な疾患である。 組織学的には通常、SCOを示し、mTESEで精子を確認した報告はありません。 しかし、AZFaの部分欠失が報告されており、その中でもUSP9Yが単独で欠失した例である。 臨床表現型は無精子症と高度乏精子症であり、組織学的に精子形成不全を示した。 AZFb領域には、精子形成に関与することが実験的に示されている7つのタンパク質コード化遺伝子が含まれている。 これらは、X-degenerate euchromatinに位置するEIF1AY、RPS4Y2、SMCY、ampliconic regionに位置するHSFY、XKRY、PRY、RBMYである。 AZFb領域の欠失は大きく（4.96e6.92Mbs）、相同組換え（HR）および非相同組換え（NHR）によるものと考えられているが、そのメカニズムはまだ解明されていない。 AZFbの欠失はYの微小欠失の15％を占めている。 完全な欠失は必ず無精子症、SCOまたは早期成熟停止の組織像をもたらす。 AZFc領域は4.5Mbのユークロマチンにまたがり、精子形成に関与することが示されている5つのタンパク質コード化遺伝子を含んでいる。 BPY2、CDY、DAZ、CSPG4LY、GOLGAZLYである。 DAZファミリーは、4つの遺伝子からなり、最も多く研究されている。 このファミリーは生殖細胞でのみ発現するRNA結合タンパク質をコードしており、DAZ1/2とDAZ3/4の回文配列で存在している。 この領域の欠失は、HRまたはNHRによって起こると考えられている。 最も多いのはHRによる欠失で、アンプリコン領域b2/b4, b1/b3, b2/b3, gr/gが関与し、DAZ遺伝子を含むいくつかの遺伝子が欠失することになる。 NHRはアンプリコニック領域P3a、P3b、P3cの欠失に関与している。 AZFc欠失はYの微小欠失の中で最も多く、これはアンプリコンで構成されているため、上記の方法で特に欠失されやすいからである 。 AZFc欠失は、臨床的に重要なY微小欠失の60％を占めている。 AZFc欠失を持つ男性の70%までが射精中に精子を持ち、これらのAZFc欠失を持つ隠微精子症の男性では通常1ミリリットル当たり100万個の精子が存在する。 無精子症とAZFc欠失を持つ男性では、50～60％の症例でmTESEにより精巣から精子を採取することが可能である。 このように、AZFc欠失を持つ一部の患者には生殖能力の可能性がありますが、Y微小欠失は男性の子孫に受け継がれます。 Y染色体関連遺伝子の供給源が部分的に欠失したY染色体のみであるため、Y微小欠失を持つ子孫は一般的に精子形成に障害を持つことが報告されている。 さらに、様々なAZF領域における欠失の組み合わせが起こりうる。 AZFbとAZFcの2つの領域が1.5Mbで重複しているため、この2つの領域の欠失が最も一般的である。 これらの欠失は単発のAZFb欠失のように近位に広がることはない。 具体的には、CDY1遺伝子は2つのコピーからなり、1つはAZFc領域に存在し、もう1つはAZFbと重複している領域に存在する。 このような欠失の組み合わせは、Y微小欠失の約13％を占める。 患者の表現型はSCOまたは成熟停止を示し、精子採取の試みは一様に不成功である。 要約すると、Y微小欠失は頻繁に起こり、無精子症および重度の乏精子症の患者に適応される。 AZFaおよびbの完全欠失を持つ男性は、我々の経験では精子を産生しないし、外科的な精子回収が成功した例はない。 さらに、AZFc欠失は重度の乏精子症あるいは無精子症と関連している。 これらのカップルは体外受精-顕微授精を必要とする可能性が高い。 これらの領域の欠失は、特定のガイドラインに従って、分子技術、特にPCRによって同定される。 精子濃度が500万/mL以上の場合、Y染色体微小欠失の分析は適応されない。 ART技術によりYq微小欠失の伝達が可能であり、この遺伝子変化を持つ男性の子孫もまた欠失を持ち、精子形成の障害を持つことになる . さらに、Yq微小欠失は、性染色体異数体を持つ精子をより高い割合で産生する可能性がある 。 Y微小欠失は子孫の男性に伝わり、精子形成に様々な悪影響を及ぼすので、生殖補助医療を行う前に遺伝カウンセリングを行うべきである

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