Xanomeline and antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists
Binding studies initially suggest that the muscarinic agonist, xanomeline was a subtype selective muscarinic M(1) receptor agonist, and the potential the new treatment for Alzheimer’s disease. しかし、その後のin vitroおよびin vivoの機能研究により、この化合物はサブタイプ選択的なM(1)/M(4)ムスカリン受容体アゴニストと表現した方が良いことが示唆された。 このサブタイプ選択性プロファイルは、動物におけるキサノメリンの副作用(特に胃腸)が限定的であることを説明するものであると主張されている。 しかし、健康なボランティアとアルツハイマー病患者の両方において、これらの副作用の多くが報告されており、患者集団では、この副作用により50%未満の投薬が中止されました。 明らかに、前臨床研究では、xanomelineのこのような有害プロファイルを予測することができませんでした。このことは、xanomelineが前臨床研究で予測されたほどサブタイプ選択的でないか、ムスカリン受容体に関してヒトと動物の間で違いがあることを示唆しています。 しかしながら、アルツハイマー病患者において、キサノメリンは、幻覚、激越、妄想、暴言、疑心暗鬼などの行動障害と社会的行動の側面を用量依存的に改善した。 一方、認知機能については、高用量で顕著な効果が認められました。 アルツハイマー病患者におけるこれらの効果は、ムスカリン作動薬が抗精神病作用を有する可能性を示唆するきっかけとなった。 本総説では、コリン作動性薬剤を用いたヒトでの限られた臨床試験と、新規抗精神病薬の評価によく用いられる様々なモデルを用いた前臨床研究の枠組みの中で、xanomelineの抗精神病プロファイルを評価する。 一般に、キサノメリンは様々なドーパミン系精神病モデルにおいて抗精神病薬に似たプロフィールを示し、これは脳内のコリン作動性システムとドーパミン作動性システムの間の既知の相互作用と一致するものであった。 さらに、現在のデータでは、xanomelineの抗ドーパミン作用は、M(4)ムスカリン受容体サブタイプでの作用が介在している可能性があることが示唆されている。 特に、キサノメリンは急性投与でも線条体に投射するドーパミン細胞体よりも中脳辺縁系ドーパミン細胞の発火を選択的に抑制することを示す研究は興味深い。 このデータから、キサノメリンは現在の抗精神病薬に比べて作用発現が早く、錐体外路性の副作用を誘発しないことが示唆されました。 前臨床試験データは、全体として、抗精神病薬に類似したプロファイルを持つことが期待されます。 新しい製剤(すなわち経皮吸収型)においてキサノメリンの副作用が少ないならば、この薬剤は精神病患者の治療において貴重なものとなる可能性がある。