Wolff-Parkinson-White 心電図のある無症状患者においてカテーテルアブレーションの実施をすべきとき

Pappone Carlo, MD, PhD and Santinelli Vincenzo, MD04102005Response to Pappone and SantinelliWellens Hein J., MD04102005Response to Pappone and Santinelli

Pappone Carlo, MD, PhD and Santinelli Vincenzo, MD04102005

副道（AP）を持つ人の臨床症状と自然歴はほとんど分かっていないが、これまでの研究で無症候性のWolff-Parkinson-White（WPW）は予後良好とされている1）。-11 心電図上で心室性期外収縮を示すが、無症状で臨床的不整脈を認めない被験者は通常、”心室性期外収縮” または “WPW ECG pattern” と呼ばれる。 我々の経験では、無症状のWPW患者は、ホルターモニタリングで記録されるように、時として生命を脅かす可能性のある全く静かな頻脈性不整脈を有する患者でもある12。静かな頻脈性不整脈は、最初の臨床症状として心室細動（VF）、心停止または心臓突然死（SD）を起こす若いWPW患者でしばしば発生する12。 一見無症状に見える患者の心室速度が極めて速いにもかかわらず、無症状または最小限の症状で生命を脅かす不整脈を認識することは新しい概念であり、大きな注目を集め、最近確認されている13、14

From 1990 to 2004: 1990年から1999年にかけては、侵襲的なEPTとリスク層別化のために、イタリア全土からWPW心電図パターンを持つ無症候性患者を収集し続けた。 現在、合計477人の無症候性未治療患者（年齢中央値26歳、四分位範囲12～38歳）から十分なデータを蓄積しており、その規模から、この疾患の自然史を描き、現行の診療ガイドラインを見直すのに有用であると思われる。 EPTのリスク層別化の有用性に関心が集まり、不整脈イベントの予測因子として誘発性、誘発不整脈の分布、複数のAPの存在に焦点が当てられた。 2003年に我々は、2人の無症候性患者が蘇生した最初のVF3例を報告した12。高リスク患者は、EPTによって持続性不整脈が再現性よく誘発された35歳以下の患者とし、低リスク患者は誘発されなかったか、または35歳未満とした。 その後まもなく，初めて予防的な経皮的ラジオ波（RF）カテーテルアブレーションの持続的で強い有益性が「高リスク」群で示され，その結果が最近，New England Journal of Medicine誌に掲載された13，14

過去の背景

1980年代初頭，APの外科的アブレーションは大きなリスク，合併症，コストにもかかわらず薬理治療に代わる唯一の手段だった． しかし，不整脈手術は，薬物治療に抵抗性の不整脈や生命を脅かすような症状の強いWPW患者にのみ，最後の手段として推奨された16。対照的に，無症状のWPW患者では，手術に代わる選択肢がないためEPTによるリスク層別化は試みられず，極めて適切に保存療法が推奨された17-20。 実際、1992年以来、RFカテーテルアブレーションは、ほぼすべての患者において外科的アブレーションの必要性をなくし、多くの患者において抗不整脈薬治療の必要性をなくした。23 その後、RFアブレーションの高い成功率と重篤な合併症の非常に低い発生率は、一部の小児電気生理医にとって強い刺激となって、ガイドラインによる保守的な推奨にもかかわらず、特定の無症状の子どもに対してEPTとAPのアブレーションを実施することにつながった。

Magnitude of the Problem

WPW は、メカニズムが明確に理解されており、カテーテルアブレーションによって容易に確認でき、確定的かつ安全に除去できる数少ない症候群の 1 つなので、健康でない個人が予防できる SD の本質的リスクに高い関心を持つことは理解できないわけではない。 しかし、無症状患者の治療は、疾患の自然史に関する不完全な情報とAPの電気生理学的特性に関する不十分なデータによって複雑になっている。3-8,24-30 この論文は、高リスク患者の特定におけるEPTの有用性と、そうした死を防ぐ目的で高リスク患者における予防的アブレーションの結果に焦点を当て、無症状WPWにおけるSDに関する理解の進展を説明することを目的としている

Natural History of the WPW Syndrome.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP.JP: リスク評価

WPW 症候群のいくつかの自然史研究は、低い SD 率 (年間 0.0% ～ 0.6%) を報告しているが、ほとんどは比較的少数で追跡調査が限られており、リスク評価には不十分なデータであった3、7、10 。 Mungerら7は、当初無症状であった被験者の30％が12年間の追跡調査中に不整脈に関連した症状を発症したと報告している。 彼らはまた、1338人年の追跡期間中に2つのSDを報告したが、いずれも診断時に無症状であった患者には発生していない。 Mungerらの研究では、診断時に無症状であった>40歳の個人では、追跡期間中に症状が発現することはなく、無症状の人の最大33％が前向きの伝導能力を失った。 一方、<40歳では3分の1が症状を呈した。

Kitada et al31 は、回答した397人の学童の動悸と不整脈をアンケートで検討した。 その結果、WPW症候群の患者は、死亡率や重篤な心血管合併症よりも、不整脈を繰り返すという点で、予後は良好であることが判明した。 Fitzsimmonsら2 は、間欠的または連続的な前兆のある無症状の軍用飛行士において、187人中28人 (15.3%) が長期追跡中に上室性頻拍 (SVT) を経験したが、連続した前兆がある人では、23%がSVTを経験していると報告している。 他の研究者は、さまざまな追跡期間において、症状の発現率が低い（0～8%）ことを報告している10,11,32。このことは、何年も経ってから症状が現れ、最初の症状がSDである患者もいるので、追跡期間の長さが確かに重要であることを確認している7

Pietersen et al33は、比較的選択されていないWPW患者241人の中から、心房細動（AF）が発症した26人を同定した。 平均15年（範囲：1～37年）の追跡調査期間中に、これら26人の患者のうち2人が突然死した。 彼らの心房細動誘発時の最短RR間隔は±220msと短いものであった。 一方、残りの215人の患者（すなわち、心房細動が発生しなかった患者）のうち2人が突然死したが、この差は統計的に有意ではなかった。 これらの知見を総合すると，心室性期外収縮はかつて考えられていたほど良性な状態ではないことを示す証拠であり，合計241人のWPW患者のうち4人のSDは，追跡期間中の死亡率2％に相当する。 Kleinら34 は、心停止を呈した8～16歳の小児患者3人でのVFを記録し、無症状患者への懸念を示した。 Montoya ら35 は、ヨーロッパの 7 つの施設で行われた多施設共同レトロスペクティブ研究で、自然発生的な VF を起こした 23 人の WPW 患者の臨床データおよび電気生理学的データを報告した。 VFは、6人の患者の本症の最初の症状であった。 年齢、動悸・失神の訴え、心臓の構造的疾患の有無については、VFを起こした患者と起こさない患者の間に有意差は認められなかった。 Timmermansら36 は、16年間に彼らの病院に紹介されたWPW症候群の患者690人中15人（2.2％）がSDを中止し、8人でVFが最初の臨床症状であったと報告している。 我々の結果と過去の報告から、SDとSDは若くて健康な男性に頻繁に起こり、VFは30歳未満の患者にはまれな初発症状であると思われる12,37。 我々は、健康で若い患者7名（男性6名）にVFを記録した。5名は蘇生に成功し、2名は急死した。12-14 悲劇的なことに、VFを起こした患者は、無症状の生命にかかわるホルター記録された頻脈性不整脈を持っていたが、彼らは無症状という理由からRFアブレーションを拒否した。 そのうち2人（子供1人）は突然死し、他の患者は心停止を経験した後にアブレーションを受けた。 1993年、Russelら38は256人の小児患者について報告し、そのうち6人は前駆刺激症候群の初発症状として生命を脅かす事象を呈していた。 この256人のうち60人(23.4%)は無症状であった。 1995年、Dealら39は、心停止を経験したWPW症候群の患者42人を報告した。 20人は心停止が初発症状であった。 1996年、Brombergら40名は、APの外科的アブレーションを行った60名の患者を報告した。 Dubinら29は、リスク層別化のためにEPTを受けたWPW症候群の小児患者100人について報告し、無症状の患者も症状のある患者と統計的に同じEPTリスクプロファイルが認められることを実証した。

最近、15年間の追跡調査において、無症状のWPW小児98人のうち、両親がEPTの実施を拒否した8歳の小児1人がSDで死亡している41。

我々のシリーズでは、VF、SD、生命を脅かす失神性不整脈の発生率は、それぞれ年間0.3%、0.1%、1.3%であった。

VFとSDのメカニズム

WPW症候群の患者では心室脆弱性の増加が報告されているが，一般にWPWにおけるSDのメカニズムは，AVRT（AV reciprocating tachycardia）が発症し，それがAF，そしてVFへと変性していくと考えられている12．-14,34,35 短い不応期で少なくとも1APにわたって急速に伝導する能力は、特に心拍数が300bpmを超える場合、AFがVFとSDに変性することを可能にするかもしれない。 我々のシリーズでは、VF を経験した患者は、AV ノードと AP の両方が急速な伝導と短い不応期を持ち、誘導性 AVRT が心房細動の引き金となった12。-14 短い有効不応期（ERPAP）の存在と短い房室結節不応期の組み合わせは、通常、興奮性ギャップが狭く、自然な不整脈の誘発は考えにくいが、これらの患者は、持続性不整脈の誘発と維持が可能な正しい電気生理学的状況が生じた場合、予備興奮した心房内において極度に速い心拍数になる危険性が高い。 12-14 したがって、短いERPAPそのものではなく、急速なAVRTの誘発性と複数のAPの存在がVFまたはSDのリスクをもたらすと思われる。 VF後に蘇生したWPW患者は通常、(1)急速な心室速度を伴う臨床的心房細動26,34、(2)臨床的SVT34、(3)急速な心室反応を伴う誘発性AVRTまたは心房細動、あるいはその両方26,34、(4)前向きのAP不応期<270 ms、34、(5)複数の経路34を持っていると報告されている。 これらの観察は、我々の結果12-14と一致しており、高リスク患者を同定するために、誘発性、APの数と位置、房室結節とバイパス路の両方の電気生理学的特性を評価するEPTの役割を確認するものである。 我々の経験では、解剖学的分布とAPの数は不整脈イベントの予測因子であり、最も多い場所は左自由壁（42％）、次いで右自由壁（24％）、後腹部（23％）であった。 最も少ない部位は、前中胸部（2％）であった。 心拍動前症候群の患者の最大20％において、複数の経路が存在することが以前より報告されている。 VFから蘇生した患者は多発性心房細動の有病率が高いが34、その位置は、手技の成功率とカテーテルアブレーションによる房室ブロックの潜在的リスクのみを決定するものである。 我々の経験では、複数の心房細動を有する患者は、単一の心房細動を有する患者よりも不整脈事象を経験する可能性が高かった

The Need to Identify High-Risk Patients: EPT

EPT は、通常、不整脈の病態生理学的基盤を解明するために有症状患者および高リスクの職業に就く無症状者に推奨される19,20。無症状者におけるEPTの陽性的中率は、日常的に使用するには低すぎると考えられてきた3-8ため、無症状者における不整脈イベントの報告はまれであり、EPTの陰性的中率は優れているとされてきた。 心房細動誘発時の最短前駆RR間隔や短いERPAPだけで高リスクと判定された無症状患者のほとんどは、比較的短期のフォローアップで実際にそれなりに良好な経過をたどっている。 逆に、これらの検査で低リスクとされた無症候性患者は、本当に低リスクである。 電気生理学に基づく先行研究では、AVRTの誘発率は15.7％（範囲：7.5％〜20％）、心房細動の誘発率は18.1％（範囲：3％〜31％）だった3-6、8、9 Milsteinら24は、42人の無症状WPW患者のほとんどでAVRTが困難であることを説明した。 1990年、Leitchら3は、EPTを受けた心室性不整脈患者75名（平均年齢34歳）のうち、12名が誘発性持続性AVRT、10名が誘発性非持続性AVRT、23名が誘発性持続性AFであったと報告した。 追跡期間中央値4.3年の間に突然死した患者はいなかった。 そのうち、6人（8％）がSVTの症状を呈し、そのうち2人はAPの外科的アブレーションを受けた。 この研究では、誘導性持続性または非持続性AVRTは、将来の不整脈イベントを予測することはできなかった。 著者らはまた、かなりの数の無症状患者がAP上の前向伝導の能力を失っていることを発見した。これらのデータは我々の経験と一致している12。 Satohら5 は、無症状のWPW患者34名（平均年齢36歳）の18％と6％において、イソプロテレノールの前後でAVRTおよび持続性心房細動の誘発性を確認した。 Kleinら34は、心房細動時の最短RR間隔に基づき、SDのリスクを以下のように分類している。 (1)明確なリスク：最短の前励磁RR間隔＜6359＞220ms；(2)確率的リスク：最短の前励磁RR間隔＜6359＞250だが＜9974＞220ms；(3)可能性リスク：最短の前励磁RR間隔＜6359＞300だが＜9974＞250ms；(4)ごくわずかなリスク：最短の前励磁RR間隔＜6359＞300msである。 Teoら42は、多発性APと最短前駆RR間隔＜6359＞250msの組み合わせは、感度（88％→29％）を下げるが、特異度（36％→92％）と陽性的中率（9％→22％）を上昇させると報告している。 Brembilla-PerrotとGhavi6は、無症状のWPW患者40人（平均年齢35歳）を検討し、心臓内または経食道EPTでは、22人の患者が非誘導性であることを明らかにした。 持続性房室収縮が3例（8％）、非持続性房室収縮が4例（10％）、持続性心房性不整脈が12例（30％）（心房粗動4例、心房細動9例）に誘発されたが、心房細動の誘発は、心房細動の誘発と心房細動の抑制の2つに分けられる。 心房ペーシングの周期を40msに短縮したところ、1名の患者に直接VFが誘発された。 平均1.8年の経過観察後、それまで無症状であった患者のうち2名が往復頻拍を伴う症状を呈した。 両者ともEPテストにより誘発されたAVRTを有していた。 1.3年から7.5年の追跡調査期間中にSDを呈した患者はいなかった。 Mungerら7は、当初無症状であった11人の患者のうち4人がEPTを受け、このグループで誘発された不整脈は4人がAF、2人が起始性リエントラント頻拍であり、EPTの有用性を示唆した。 私たちは最近、予防的経皮的RFアブレーションのための高リスク患者の層別化におけるEPTの重要な役割を実証した12-14。私たちの最初の経験では、最初は無症状だった33人（20.4%）が有症状になった。12 最初のEPTでは、有症状になった33人中29人（88%）が誘導性AVRTであり、11人で事前励起AFに変性した。 症状発現後、33人全てに自発的不整脈が記録された。 25人がSVT、8人が心房細動であった。 自発性心房細動の全患者は、初回EPT時に誘導性AVRTと前駆性心房細動を併発していた。 初回検査時に誘導性AVRTを示した30人のうち1人だけが無症状のままであり、非誘導性115人のうち追跡調査中に症状を呈したのは3.4％だけであった。 初回EP試験時の急速心房ペーシング後の非持続性心房細動の発生は、将来の症状の良い予測因子とはならなかった。 初回EP検査時にAVRTと心房細動を併発していた3名の患者においてVFが発生した。 不整脈イベント予測における短い前向 ERPAP（<250 ms）および陽性 EPT の感度，特異度，陽性および陰性予測値は，それぞれ 71.9%，72.6%，44.2%，89.5% および 87.9%，86%，61.7%，96.5% であった． APの短い前向性不応期と誘導性の組み合わせは、感度93.7%、特異度67.6%、陽性および陰性予測値46.9%、97.3%となった12。カプラン・マイヤー生存分析により、不整脈発症の累積リスクはEPTが陽性だった患者において有意に高いことが示された。 誘発性は、陽性予測値≈90%および陰性予測値>85%で、不整脈イベントの最も強い予測因子であった。 さらに、EPTは、複数の経路の存在など、他の予測因子も同定することが可能であった。 逆に，前向性有効不応期が短いことは，多枝路や誘導性AVRTよりもずっと弱い予測因子であり，陽性予測値は35％，陰性予測値は93％であった。 したがって，我々のデータから，EPT は AP の数，部位，伝導特性，頻拍の機序の評価に有用であり，無症状の WPW 患者のリスクを決定するためのゴールドスタンダードであることは明白である． 心房および心室への刺激とバーストペーシングを含む誘発性のためのプロトコルがある。 心房細動の誘発はランプペーシングで試み、周期長300msで開始し、20秒かけて最低100msまで減少させ、不応性に達するか心房細動が誘発されれば停止する。 不整脈の持続時間が>30秒の場合、心房細動は異常とみなされる。 不整脈が>1分続く場合、持続的とみなされる。 不整脈の誘発にはイソプロテレノールの静注(1～4μg/min)が用いられる。

経験豊富な施設では，RFアブレーションの合併症率は非常に低いようである（構造的心疾患を有する高齢者では6359>1%未満である）。 初期の報告は、この方法が広く適用され、技術が大幅に改善される前の、新しく発展途上の方法に焦点を当てており、0～16歳の小児集団における>2900件のアブレーションで死亡はなかったと報告している現在の結果を表していない43。 同様に、私たちの経験では、EPTとアブレーションの両方の合併症はまれで、軽微で、生命を脅かすものではなかった。

何ができるか

以上の議論から、最終的に、無症状心室前交流は良性状態ではなく、最近の広範なデータは、経験豊富なセンターでのEPTとRFアブレーションによる致命的合併症はないと報告している12。-12 したがって、高リスクの被験者に対するAPの予防的アブレーションは正当化されるかもしれないが、低リスクの被験者にとっては許容できる選択肢ではない。

高リスク無症候性WPW患者に対する予防的アブレーションの結果

高リスク無症候性WPW患者の予防的アブレーション効果は、最近2件の無作為試験で報告されている13、14。 最初の研究では、当研究所に紹介された220人の無症状患者（12歳以上）のうち、高リスクの37人を予防的アブレーションに、35人を無治療に割り付けた13。 5年間の不整脈イベント発生率のKaplan-Meier推定値は，アブレーションを受けた患者では7％，対照患者では77％であり（P<0.0001），アブレーションによるリスクの減少は92％であった（相対リスク，0.08；95％ CI，0.02～0.33；P<0.001 ）． 対照群と比較して，アブレーションを受けた患者の不整脈イベントの相対リスクは 0.016（95% CI, 0.002～0.104; P<0.001）であった． 本研究では，保存療法群に無作為に割り付けられた中隔の右側と左側の両方に多枝路を有する患者 1 名が，その後 VF 停止を起こしたことから，多枝路は VF と SD を防ぐためのアブレーションの重要な標的であることが示唆された． すべての不整脈イベントは、誘導性AVRT患者では最初の2.5年のフォローアップ期間内に発生したが、誘導性非持続性AF患者では半数以上が5年後に無症状のままであった。 アブレーション後の自然発生的な不整脈のリスクは，時間の経過とともに有意かつ持続的に減少することがわかった． アブレーションを受けた高リスクの患者と受けなかった患者の無イベント生存曲線は、フォローアップ期間中、乖離し続けた。 2番目の研究では、5歳から12歳の無症状の高リスク児165人を対象に、APのRFカテーテルアブレーションが無治療と比較された14。これらのデータを集めるためには、約15万枚の心電図が必要だったと推定される。 アブレーション群では20人中1人（5％）、対照群では27人中12人（44％）に不整脈事象が発生した。 対照群では3人の小児が最初の不整脈としてVFを呈し、そのうち1人は突然死した。 他の2名は蘇生に成功し、その後アブレーションを行った。 不整脈イベントの独立した予測因子は，予防的アブレーションの欠如（ハザード比 69.4；95% CI，5.1～950.0；P=0.001） および多経路の存在（ハザード比 12.1；95% CI，1.7～88.2；P=0.01 ）だった。

リスク層別化と治療のためのプールデータ解析

個々の研究は比較的低い発生率を持つエンドポイントの小さなサンプルサイズにより制限されてしまうことがあります。 利用可能なすべてのデータが統合されている場合，プールデータ解析により，単一の個別研究の結果から得られるよりも正確な推定が可能となる。 我々の最近の2つのランダム化試験13,14のデータを統合すると、高リスクの患者が119人、低リスクの患者が253人であったことが示された。 全体として、315人の未治療者のうち69人（22％）が追跡期間中に不整脈イベントを発症し、そのうちの最大割合（77％）は25年以内に発症した（図1）。 25歳未満の被験者の半数以上が症状を呈したのに対し、25歳から35歳の被験者では20％であったという年齢による影響が見られた（図2）。 高齢の患者（すなわち9974歳以上35歳未満）では、不整脈イベントのリスクは、あったとしてもほとんどなかった。 高リスク群では、57人が予防的アブレーションを受け、62人が受けなかった（表1）。 心房細動が誘発されたか否かにかかわらず、AVRTが誘発された高リスクの非アブレーション群では、非持続性心房細動誘発群に比べ不整脈イベントが早期に発生したが（図3）、高リスク群での予防的アブレーションは強いベネフィットを示した（図4）。

高リスク患者1人の不整脈イベントを防ぐために，Altman and Anderson44の方法に従って計算した治療必要高リスク患者数は，1年で7.6，2年で2.3，4年で1.8だった（図5）． したがって、高リスクの無症候性患者にアブレーションを行うと、2.3人の患者ごとに2年後に1人のイベントフリーの患者が生まれることになる。 これらの結果は、高リスクの無症候性患者に対するアブレーションが、追跡期間中のどの時点でも有害ではなく、持続的に有益であることを示すものであり、臨床的に重要である。 多変量解析の結果、不整脈イベントの独立した予測因子は誘導性、多発性APの存在、および性別であった（表2）。

あらゆる不整脈のリスクとSDのリスクは区別されるべきであるという意見がある。 実際，我々の3連続試験12-14のデータを組み合わせると，アブレーションを受けた無症状の高リスク患者は，アブレーションを受けなかった高リスク患者よりもVFを経験する確率が低いことが示されている（図6）。 これらのデータを総合すると、高リスクと判断された若い男性無症候性患者、特に複数のAPが存在する場合は、できるだけ早期にアブレーションを行うべきであることが示される。

Moving Forward: 新しいコンセンサス形成の必要性

現時点では，エビデンスのレベルや種類が高い利用可能なデータは，現在のガイドラインを見直すのに十分である。 最近発表されたデータに照らせば，RFアブレーションは無症状の高リスク患者にも安全かつ適切に拡張可能であり，この選択は経験の浅い患者ではなく，専門医が行うべきものであると考える。 低リスクの患者は、カテーテルが設置されているEPT時に予防的アブレーションを選択することができるが、我々のデータは、低リスク群では、特に中隔APの場合、合併症率が潜在的利益を上回ることがあるので、予防的アブレーションは不当であることを示すものである。 しかしながら、この有益性と危険性の結果が、一般の電気生理学会に適用されるかどうかはわからない。 これらの結果は、アブレーション手術の件数が多い単一施設からのものである。 さらに，ほとんどの手技は，特に重篤な合併症のリスクが高い小児患者に対して，一人のオペレーターによって実施されている

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