The role of Wnt Family and Homeobox Genes

上記の胚のイベントは、ウィングレス型MMTV統合部位（Wnt）ファミリーの分泌リガンド（WNT4、WNTa、WNT7a）およびHOX遺伝子ファミリーの転写調節因子によって大きく左右されています（図1、図2）。 この形態形成プログラムは、胎児精巣のセルトリ細胞で作られる形質転換成長因子βファミリーのメンバーである抗ミュレリアンホルモン（AMH）がない場合にのみ実行されることが可能である。 テストステロンが存在しない場合、ミュラー管は伸長し、卵管、子宮、子宮頸部、膣上部に発達する。 ミュラー管の伸長期には多くの因子が必要である。 マウスにおける腎臓、尿管、生殖管の初期発生は、胚の起源が共通していることから、Pax2、Lim1、Emx2、さらにWntおよび腹部B HOXAファミリーのメンバーなどの他の特定の遺伝子と密接に結びついている7。 Lim1欠損マウスでは子宮と卵管が欠損している。8 Pax2欠損マウスでは腎臓、尿管、生殖管が欠損している。9 傍名管の尾部伸長は認められない。 EMX2はホメオドメイン遺伝子ファミリーのもう一つの転写因子で、尿生殖管の発生に必須と思われる。10 EMX2は成体子宮で高発現し、その発現は細胞増殖と相関し、ホメオボックス遺伝子HOXA10によって抑制されるようである。 EMX2欠損マウスではPAX2やLIM1の発現が低下し、間葉系分節極性遺伝子産物であるWNT4も欠損しており、この転写因子が必須であることが示唆された。

Wnt遺伝子を標的として不活性化したマウスの研究から、生殖管の発生におけるこれらのシグナル伝達分子の重要性が明らかになった4。 間充織に発現する遺伝子であるWnt4を欠損した雌マウスでは、ミュラー管が存在しない5。さらに、WNT4を欠損した雌マウスは、ウォルフ管が保持されているため、部分的に性転換する。 WNT4 欠損マウスでは、WNT4 欠損変異により、女性で月経管退縮や高アンドロゲン血症などの WNT4 ノックアウトマウスに似た表現型の症例が報告されている11。 WNT7a は、 月 経管内腔上皮に発現しており13 、 子宮内膜間充織へのパラクリンシグナル伝達に関与している。 WNT7A の変異は子宮体異常の女性では見つかっていないが14 、WNTta 欠損マウスでは、卵管と子宮上角が明確に区別されず、子宮は膣に類似した細胞特性（子宮腺のない層状上皮など）を発現し、子宮平滑筋は無秩序である8-9。子宮におけるHOXA10とHOXA11の生後発現も消失している。 間葉系βカテニンはWNT7A経路の必須ダウンストリームエフェクターであり、卵管への影響と子宮の適切な発達を媒介するようである15。 Wntファミリー遺伝子は、受容体や下流のシグナル伝達分子も含めて、成人の生殖路でも制御された形で発現しており、成人組織におけるステロイドホルモン作用の制御（この章で後述）を含む初期の形態形成事象に関わるもの以外の役割もあることが示されている4-6,16-19

HOX遺伝子は、60アミノ酸デオキシヌク酸（DNA）結合性ホメオドメインという特徴を持つ転写因子群を進化的に保存している6。 HOX遺伝子は、60アミノ酸のデオキシ核酸（DNA）結合ホメオドメインを持つ進化的に重要な転写因子ファミリーである。 哺乳類のHOX遺伝子は、AからDの4つのクラスターに分かれており、それぞれのクラスターは、体軸の前後方向に沿った発現順序と平行な直線状に配列している。 ヒトとマウスの生殖管におけるHOXA遺伝子の発現は保存されており、HOXA9は卵管で、HOXA10とHOXA11は子宮で、HOXA11は頸部で、そしてHOXA13は膣上部で発現する。6 生殖管に沿ってHOX遺伝子発現が一定の領域分布をしているが、隣接する遺伝子間でいくつかの機能重複が見られることが証明されている。 WNT 遺伝子と同様に、HOXA 遺伝子も成体子宮で発現し、その発現はステロイドホルモン（エストロゲンとプロゲステロン）制御下にある。 HOXA10とHOXA11はともに着床のプロセスに関与している20

生殖器機能におけるホメオボックス遺伝子ファミリーの重要性は、特定のHOXA遺伝子にターゲットを絞った欠失によって証明された。 また、手足の骨に影響を与え、生殖器異常（双角子宮など）を引き起こす常染色体優性遺伝の手足生殖器症候群とガットマン症候群が、HOXA13遺伝子の変異によって引き起こされることも重要な発見であった21,22。 しかし、現在までのところ、HOXA7からHOXA13およびHOX遺伝子補因子pre B-cell leukemia homeobox1（PBX1）の変異は、先天的に子宮と膣がない被験者にまだ見つかっていない。 HOXA10およびHOXA11遺伝子を標的として欠失させたマウスでは、子宮上部の卵管様組織への変化など、子宮の形態に微妙な異常が見られる（HOXA10変異体）。HOXA11変異体では子宮内膜間質の発達と白血病抑制因子（LIF）の発現低下が見られる。20,23 注目すべきは、HOXA10とHOXA11の両無精子症の雌は子宮因子が原因で不妊であり、これらの遺伝子が成体での着床プロセスに関与していることである。 24

ミュラー異常症は、一般集団の5％に発生する複雑でまれな発達障害の集合体である。 発生段階によって、生殖器におけるこれらの欠陥は、子宮中隔を含む軽度のものから、子宮頸部、子宮、卵管の完全な欠如を伴う重度のものまである。 これらは、不妊症、子宮内膜症、流産を伴うことがあるが、外科的矯正を必要とすることもあり、思春期以前でなければ、思春期に発見されることが多い。25 子宮系と尿路系の発達上の密接な相互作用を考えると、腎管と子宮管の合併奇形が起こることは驚くことではない26。

Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (MRKH) は、卵管、子宮、子宮頸、上部膣を含むミュラー管の成体派生物の先天的な無形成または重度の低形成である。 ミュラー管低形成は、他の多くの遺伝的症候群の特徴である可能性がありますが27、MRKHではミュラー管低形成が最も顕著な異常です。 MRKHは、少なくとも4500人に1人の割合で発症し、一般的にI型の孤立性ミュラー低形成とII型（ミュラー腎頚胸部症候群（MURCS連合）としても知られ、腎、骨格、聴覚障害、また時には心臓や指の異常も伴う）に分類される11。 より一般的な腎臓の異常には、一側性腎不全、腎臓の異所性、馬蹄腎があり、より一般的な骨格の異常には、融合椎骨（一般に頚椎）と側弯症がある。 少なくとも2つの頚椎の癒合、短頸、低いヘアライン、頚部の運動制限などが見られ、クリッペル・フェイル症候群として知られている。11 これらの症候群の遺伝的基盤はほとんど分かっていないが、いくつかの遺伝子異常が関連していると言われている。 特に16p11.2と17q12では、微小欠失と微小重複によるコピー数変異（CNV）が比較的よく見られます28。 また、Xp22にある低身長ホメオボックス（SHOX）遺伝子を含むCNVが、いくつかのMRKH症例シリーズで検出されましたが、他の症例では検出されませんでした30。 マウスやヒトの突然変異の表現型から示唆される候補遺伝子の研究は、AMH受容体、ウィルムス腫瘍1（WT1）、PAX2、ガラクトース-1-リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT）、嚢胞性線維症膜貫通因子（CFTR）、HOXAクラスター遺伝子における欠陥とMRKH症候群を関連づけることができず、成果は得られていない。

最近では、高アンドロゲン症を伴うMRKHという第三の別個の存在が報告され、WNT4遺伝子の4種類の欠陥との明確な関連が確認されている31-34。 細胞培養における変異したWNT4タンパク質の研究およびマウスにおけるWNT4欠損の研究から、高アンドロゲン症は、WNT4を介したCYP17A1とHSD3B2の両方またはCYP17A1のみの抑制（βカテニン安定化を介して）の失敗の結果であることが示唆された。 ミュラー管形成の失敗は、ミュラー発生におけるWNT4/βカテニンシグナル伝達の必要性に起因していると思われる。 29,35-38

MRKH患者に対する臨床的アプローチとしては、骨盤解剖画像、腎臓解剖画像、血漿中の卵胞刺激ホルモン（FSH）、エストラジオール、テストステロンの測定を評価する必要がある。 関連する症状や徴候に応じて、心電図（ECG）、聴力検査、骨格X線検査、骨盤腹腔鏡検査などの補助的な検査を行うことができる。 また、性交を可能にするために、ダイレーター治療や新膣の作成が必要になることもあります。 MRKH患者の代理出産は、遺伝的に関連した子供を持つことを可能にするので、遺伝子検査または着床前遺伝子スクリーニングが適応となる場合がある。

女性の生殖管の形態形成は、エストロゲンの作用を必要としていない。 母体または胎児のエストロゲンからの独立にもかかわらず、逆説的に、女性の生殖管の正常な分化は、外因性エストロゲンによって破壊されることがある40。 ジエチルスチルベストロール（DES）、暴露した女性に子宮頸部異常の原因となる合成エストロゲン（この章で後述）、およびポリ塩化ビフェニルは、WNT7aの発現を抑え、ERαを介してマウス生殖器におけるHOXA9およびHOXA10の発現パターンを変化させる39-41このことから、HOXAおよびWNT遺伝子発現における変化が、胎内でDESに曝露したヒト女性に見られる解剖学的欠損をもたらす分子メカニズムであろうと考えられる。 このモデルを用いると、無腺性子宮内膜にはWNT系の破壊が関与しているように思われ43、正常な発生はステロイドホルモンとは無関係かもしれないが、誤った時期に曝露すると正常な発生経路を変化させてしまうことがわかる

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