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IDFは、WHIM症候群のような稀な診断に直面したときの難しさを理解しています。

WHIM症候群の定義

WHIM症候群は、その名前の頭文字をとった、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカテキサスによって特徴づけられる珍しい先天性免疫不全症です。 WHIM症候群の患者は、生命を脅かす可能性のある細菌感染症にかかりやすくなります。 また、ウイルス感染症にもかかりやすい傾向があります。 特にヒトパピローマウイルス（HPV）には感染しやすく、皮膚や性器にイボができたり、癌になったりすることがあります。 WHIM症候群の患者はまた、好中球と呼ばれる特定の白血球のレベルが極端に低く、体が感染、特に細菌や真菌の感染と戦うのを助ける役割を果たします。

Affected Populations WHIM症候群の患者のほとんどは、実際には、免疫不全のより一般的な形態、または好中球減少症のより一般的なタイプである共通可変免疫不全（CVID）と最初に誤って診断されることがあります。 WHIM症候群は極めて稀な疾患であり、一般人口における正確な有病率や発症率は不明ですが、出生数100万人あたり約0.2人と推定されています。 医学文献には約60例が報告されています。

WHIM症候群の症状は人によって大きく異なります。 軽い症状で済む人もいれば、生命を脅かす可能性のある合併症を発症する人もいます。

WHIM症候群の原因

WHIM症候群の原因となる変異は常染色体優性遺伝で、異常遺伝子の1コピーだけが病気の発現に必要とされます。 異常遺伝子は両親のどちらかから受け継がれることもあれば、患児の新たな突然変異の結果として受け継がれることもあります。 6840>

ほとんどの場合、WHIM症候群はCXCR4ケモカイン受容体を作る遺伝子の変異によって引き起こされます。 これらの変異は活性の上昇につながるため、機能獲得型変異と呼ばれています。 CXCR4タンパク質は、白血球の動きを制御しています。 WHIM症候群では、CXCR4ケモカイン受容体の活性が上昇することにより、骨髄からの成熟好中球の放出が妨げられます。

WHIM症候群の特徴的な症状を持つ一部の患者は、CXCR4遺伝子に検出できる変異を持っておらず、その障害は他の遺伝的原因を持っているかもしれません。

WHIM症候群の臨床症状

再発性細菌感染症、好中球減少、再発性いぼの病歴を持つ個体はWHIM症候群の検査を受ける必要がある。 もう一つの一般的な検査所見は、好中球とリンパ球の両方が低いことです。

一般的に、症状が最初に現れるのは、WHIM症候群のほとんどの子供が、軽度または重度の細菌感染を繰り返す幼少期です。 感染症の回数や頻度は子供によって大きく異なります。 一般的な感染症は、中耳炎の再発、皮膚や下層の組織の感染（蜂巣炎、膿痂疹、毛包炎、膿瘍）、細菌性肺炎、副鼻腔炎、関節の痛み（敗血症性関節炎）、虫歯、歯肉の感染（歯根膜炎）などが挙げられます。 また、骨の感染（骨髄炎）、尿路感染症、脳を覆う膜の感染（髄膜炎）なども報告されています。 例えば、繰り返し耳の感染症を経験する人の中には、難聴を経験する人もいます。 肺炎を繰り返すと、最終的に肺の気道管が広がる気管支炎になることがあります。

WHIM症候群の人の骨髄では好中球の生産が正常に行われていますが、これらの白血球が成熟すると血流に放出されず、代わりに骨髄に捕捉されることになります。 この状態をミエロカテキシと呼びます。

ほとんどのWHIM症候群の患者は、Bリンパ球（B細胞としても知られている）として知られている別のタイプの白血球のレベルも低く、細菌やウイルスの感染に反応して抗体を作ることができます。 その結果、低ガンマグロブリン血症として知られる特定の抗体のレベルが低くなります。 抗体が十分でないため、特定の種類の細菌やウイルスに感染しやすくなります。 また、T細胞やナチュラルキラー細胞などの他の白血球や、全ての白血球が減少する汎白血球減少症や汎白血球減少症もみられます。

WHIM症候群の患者は、ヒトのみに感染し、150以上の関連型があるウイルスであるHPVの感染により、いぼを発症することがあります。 いぼは通常10代で発症しますが、幼児期にも見られることがあります。 いぼは手足、顔、体幹など広範囲に発生し、治療を行っても再発することが多い。 粘膜いぼ、口腔いぼ、性器いぼが発生することがあり、がんのリスク上昇と関連しています。 HPV関連いぼは、手術やその他の従来の治療後に再発することがよくあります。

WHIM症候群の診断

全血球計算では、低レベルの好中球、または好中球減少、様々な程度のリンパ球減少、正常または低レベルのヘモグロビンおよび血小板が示されます。

初期検査でWHIM症候群が疑われた場合、外科的に骨髄組織を除去し、顕微鏡で検査する（骨髄生検）ことが行われます。 この生検で骨髄異状が確認されれば、WHIM症候群を強く示唆します。

WHIM症候群の治療には、免疫グロブリン補充療法、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、好中球の生産・成熟を増強し感染の発生率を下げることが挙げられます。

慢性細菌感染症の頻度を減らすには、感染症の迅速な診断と早期の積極的な治療が重要です。 すべての患者が慢性的な治療を必要とするわけではありません。

免疫グロブリン補充療法は、WHIM症候群の患者における感染症の減少に成功しています。 免疫グロブリン療法は、静脈内投与（IVIG）または皮下投与（SCIG）にかかわらず、低ガンマグロブリン血症を治療し、細菌感染症の再発頻度を減らすのに役立つ。

HPVに対するワクチン接種は、ワクチンの安全性が確立し、これらの患者におけるHPV感染症の重大性を考えると、WHIM症候群患者で強く検討されるべきである。

WHIM症候群の治験治療

他人の血液幹細胞（同種ドナー）を使用する骨髄移植（BMT）は有効かもしれないが、WHIM症候群に特化した研究はない。 1名の患者さんに対して、適合する臍帯血の提供を受けた造血幹細胞移植が行われました。

WHIM症候群はケモカイン受容体CXCR4の機能亢進に関連しているため、研究者はCXCR4活性を阻害する薬剤による治療を提案しています。 1つの薬剤であるplerixaforは現在、造血幹細胞移植を受ける準備をしている個人への使用について米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。 WHIM症候群の患者を対象としたplerixaforの初期研究では、好中球やその他の白血球が骨髄から血流に移行するのを助けることが示されている。 WHIM症候群の患者様に対する本剤の長期的な安全性と有効性を確認するためには、さらなる研究が必要です。

参考文献・リソース

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center（米国国立科学研究振興センター、遺伝・希少疾患情報センター）。 Genetic and Rare Diseases Information Center（遺伝的および希少疾患情報センター）。 WHIM症候群。 米国国立トランスレーショナル・サイエンス振興センター。 https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. 2017年3月26日アクセス.

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2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency（原発性免疫不全症の診断と管理のための診療パラメータ）. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3.WHIM Syndrome.（ウィムシンドローム）. 全米希少疾患機関。 https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. 2016年発行。 Accessed March 26, 2017.