Abstract

本研究の目的は出血コントロールに対するQCGの効果を対照群との比較、再出血に対する結晶体量注入の量、出血に対する運動の効果についてであった。 これはプロスペクティブな実験デザインであった。 豚はQCG群（）と対照群（）のいずれかに無作為に割り当てられた。 研究者らはそれぞれの豚の大腿動脈と静脈を切断した。 出血がコントロールされないまま1分経過した後、止血剤であるQCGを創に入れ、その後、標準的な創のパッキングを行った。 対照群は止血剤を使用せず、同じ処置を行った。 5分間の直接圧迫の後、標準的な圧迫ドレッシングが適用された。 30分後、ドレッシングを除去し、5分間、創の再出血を観察した。 止血が確認された場合、5分間で5リットルの晶質溶液を投与し、さらに5分間再出血を観察した。 出血がない場合は、受傷側の四肢を移動させた。 QCGとコントロールでは、出血量（）、輸液量（）、移動回数（）に有意差があった

1. はじめに

外傷は民間人と軍人の両方において罹患率と死亡率の主要原因の1つであり，制御不能な出血が主な死因である。 最近のイラクとアフガニスタンの紛争では，避難前の戦場での死亡者のほぼ50％が制御不能の出血で占められている。 出血は、患者が医療施設に搬送されるまでに生存している場合でも、依然として死因の第1位である。 外傷者が最初の負傷を免れ、出血がコントロールされたとしても、大量の出血は低体温症、凝固障害、感染症、アシドーシス、多臓器不全に陥りやすくなる。 したがって、迅速な止血は初期生存のためだけでなく、最適な回復のための戦略として不可欠である。 さらに、止血剤の使用は、出血を治療し、合併症や死亡を予防する最も簡単で効果的な方法の一つであると考えられる。 止血剤は、肝臓や複雑な鼡径部外傷を含む複数の動物実験で研究されてきた。 これらの研究は、出血をコントロールする止血剤の有効性に関して、一貫性のない複雑な結果をもたらし、さらなる調査の必要性を示している。

Holcombらは、いくつかの止血剤が出血抑制に有効であるが、しばしば晶質液の蘇生に続いて失敗することを発見した。 ベトナム戦争中、出血性ショックの治療における積極的な大量蘇生術は、民間と軍の両方で広く受け入れられるようになった 。 高容量蘇生法の背景には、動脈圧と末端臓器の灌流を高めるという理由があった。 その結果、大量の晶質溶液による蘇生が民間の外傷患者の標準的な治療となった。 その後、Sondeenらは、大動脈損傷を受けた豚を対象に、大量蘇生後に再出血が起こる血圧の影響を調査した。 彼らは、平均収縮期血圧がmmHgのときに再出血が起こることを見いだした。 この研究者らは、コントロール不能な出血の豚モデルにおいて、再出血が起こる再現性のある圧力が存在すると結論づけた。 その結果、軍では体液蘇生法のモデルが採用された。 TCCC（Committee on Tactical Combat Casualty Care）が設定した標準は、容認性低血圧と呼ばれる低容量蘇生法である。 出血した患者には、収縮期血圧～90、平均動脈圧～60、触知可能な脈拍、および/または意識という治療目標を達成するためにのみ、コロイド点滴が行われる。 止血剤を使用した場合の出血モデルでの輸液蘇生法の効果を検討した研究は行われていない。 さらに、患者の移動は、形成されたばかりの脆弱な血栓のため、出血を悪化させる可能性がある。 止血剤使用時の動作が出血に及ぼす影響については、これまで検討されていない。

軍で広く使用されていたQuikClot (Z-Medica, Wallingford, CT) とWoundStat (TraumaCure, Bethesda, MD) の2つの薬剤は、特に患者と医療従事者への組織損傷と微小塞栓形成という潜在的合併症を理由に米軍の在庫から削除された。 他の止血剤では、これらの合併症は報告されていない。 止血剤は、第一世代の粒状または微粉末から、第二世代のウエハースやスポンジへと進化してきた。 最新世代は、塗布を簡便にし、合併症を少なくするために設計された含浸ドレッシングである。

QuikClot Combat Gauze（QCG）は、レーヨン/ポリエステルガーゼに、白色アルミノケイ酸塩であるカオリンを含浸させたものです。 カオリンは不活性鉱物で、血液凝固第XII因子（FXII）を活性化し、フィブリン凝固の形成を終了させる第XI因子の活性化により、内在性凝固経路を開始させる作用があるとされています。 さらに、カオリンは血小板と結合したFXIの活性化を促進し、内在性凝固経路を開始させ、血栓を形成させます。 QCGとカオリンの有効性を実証するデータは限られている。

2 方法

本研究は、ブタモデルを用いた前向き、被験者間、実験デザインであった。 プロトコルはInstitutional Animal Care and Use Committee（IACUC）の承認を受け，動物は動物福祉法，実験動物使用の手引きに準拠したケアを受けた。 統計的に有効な結果を得るために、最小限の動物数を使用した。 Alam、Pusateri、Sondeenによる先行研究のデータを用いて、研究者らは0.6という大きな効果量を算出した。 G-Power 3.00 for Windowsを用い、効果量0.6、検出力0.80、α0.05で、この研究には22匹のサンプルサイズが必要であると決定された。 体重60～90kgのYorkshire豚22頭を、2つのグループのいずれかに無作為に割り付けた（1グループあたり）。 QCG群と対照群の2群に無作為に割り付けた。 この体重範囲を使用する根拠は、米国陸軍兵士の平均を表していることである。 活性化凝固時間（ACT），体重，中核体温，1分間出血量，動脈血圧，血液量，NPO水分不足補充量，初期出血量と総血液量の割合を多変量分散分析（MANOVA）により解析した． また，MANOVAを用いて，5分間の出血量，蘇生液の量，出血前の動作回数に対して有意差があるかどうかを検討した． ポストホックテューキーで有意差のある場所を決定した。 本研究は、誘導・安定化、出血、出血量、蘇生、動作の5段階で行われた。

2.1. 誘導/安定期

誘導期はケタミン（20mg/kg）とアトロピン（0.04mg/kg）の筋肉内注射で開始された。 被験者は臥床し，手術室に移動した後，イソフルランを吸入した（4％～5％）。 気管内チューブを留置した後、末梢静脈カテーテルを挿入し、イソフルラン濃度を1%から2%に下げて実験を継続した。 豚は標準的なNarkomed麻酔器（Dräger, Telford, PA）を用いて換気した。 心拍数、心電図、血圧、酸素飽和度、潮末二酸化炭素、および直腸温は、実験の残りの時間、連続的にモニターされた。

左頸動脈に20Gの血管カテーテルを用いてカットダウン法でカニュレーションを行った。 これは動脈血圧を連続的に監視するための血行動態監視システム（Hewlett Packard, Palo Alto, CA）に取り付けられた。 中心静脈カテーテルは、体液量管理と血液サンプリングのために修正セルディンガー法を用いて挿入された。 ライン挿入後、NPOの水分不足はHolliday-Segarの式に従って0.9%普通食塩水で管理された。 治験責任医師は、手技の前にACTテストによりすべての被験者の凝固障害をスクリーニングした。 さらに、介入前に血行動態を安定させるために30分間モニターした。 体温は直腸プローブでモニターし、強制空気加温ブランケットで36.0℃以上に維持した。 Alamらによる複雑な鼡径部損傷は、貫通損傷をシミュレートするために作成された。 すべての豚は、介入前に血行動態が安定していた

2.2. 出血段階

30分の安定期間の後、露出した大腿動脈と静脈をメスで切断した。 豚は戦場の医療従事者の反応時間を模擬して1分間出血させた。 血液は、ガーゼ、動物の下の吸収パッド、および傷の遠位部分に配置された吸引チップカテーテルを使用して吸引キャニスターに収集された。 出血1分後、切断された大腿血管に近位圧をかけ、止血剤メーカーのガイドラインに従ってガーゼで傷口から血液をしみこませた。 このとき、QCGを創に充填し、続いて石油ガーゼとローラーガーゼ（Kerlix、Covidien、Mansfield、MA）の層による標準的な創の充填を行った。 対照群には、近位圧と標準的な創傷パッキングを行った。

電子スケールであるThermal Industries of Florida（TIF）スケールで測定した、1平方インチあたり25ポンドのしっかりとした手圧を損傷部位に5分間かけた。 TIFスケールは0.5オンス以内、0.5％以内の精度で測定できます。 リッターと手術室のテーブルの間に設置し、製造元の指示に従いゼロ調整を行った。 戦術的戦闘傷病者ケア委員会が推奨する現在の戦場での蘇生プロトコルに従い、6％静脈注射の乳酸リンゲル液（Hospira, Inc. 5分間の手による直接圧迫の後、10ポンドの砂袋を傷口に当て、さらに30分間圧迫した。 出血段階

35分間傷口を圧迫した後（5分間の手動圧迫と30分間の砂袋による圧迫）、血栓を損なわないように注意しながら標準圧迫ドレッシングを除去しました。 石油ガーゼを使用する根拠は、血栓の破壊を最小限に抑えながら褥瘡を除去できることであった。 本試験では、5分間で豚の総血液量の2％以下（70kgの豚で約100mL）の滲出を伴う血栓形成が止血と定義された。 出血量は、初回受傷から介入までと、介入後から試験終了までの2つの期間にわたって測定した。 血液損失は、ドレッシング、動物の下に敷いた吸収パッド、および大腿血管の切断前後に傷の遠位部分から吸引した血液の重量を測定して算出された。

2.4. 蘇生期

止血ができたブタに対して、中心静脈カテーテルから5分間で5リットルの晶質液を急速投与し、再出血が発生する液量を決定した。 この段階の目的は、再出血が起こるまでにどれだけの晶質液（最大5リットル）に耐えられるかに関して、QCGと対照群に差があるかどうかを判断することであった。 この介入中に再出血が発生した場合、静脈内輸液の投与量を算出し、その後、移動相を行った。 移動段階

止血を達成した豚について、研究者は複雑な鼠径部損傷の側の脚を系統的に移動させた。 実際の戦場や外傷のシナリオでは、兵士は戦闘犠牲者を移動させるときにかなりの注意を払うでしょう。 しかし、特に医療搬送の際には、自己または他者によって患者の四肢を動かす場合があるかもしれない。 この研究では、屈曲、伸展、外転、内転を順次10回、または再出血が起こるまで行うこととした。 屈曲は脚が腹腔に触れるまで、伸展は脚が臀部に触れるまでの動作とした。 外転と内転は、それ以上動かすことができなくなるまで脚を動かすことであった。 屈曲の後には伸展を行い，外転の後には内転を行った． 動作回数は40回まで（各動作10回）、または出血（血液量の2％）が見られるまでカウントした。 結果

初期1分間の出血量（）に関して、群間で統計的に有意な差はなかった。 QCG群は149～1004mL（、mL）、対照群は100～992mL（、mL）であった。 ACT，体重，体温，1分間出血量，動脈圧，血液量，NPO補液量，総血液量およびその割合について，両群間に有意差（0.83）は認められず，これらのパラメータは両群間で同等であった． また、ACTは全ての被験者で正常範囲内であった。

5分間の出血量、蘇生液の量、出血前の動作回数（）に対して、群間で有意差があった。 ポストホックのTukeyで、どこに有意性があるかを判断した。 出血量（）、再出血前の蘇生液量（）、動作回数（）に対して、群間で有意差があった。 QCG群の出血量は0～514 mL（、mL）、対照群は0～1002 mL（、mL）であった。 QCG群の蘇生液量は3000～5000mL（、mL）、対照群は0～3000mL（、mL）であった。 動作回数はOCG群では3～40回（、）、コントロール群では0～9回（、）であった。 結果の要約は表1、表2、表3を参照。