3.3 胆汁酸と微生物叢

胆汁酸はステロイド分子で、消化管で食事脂肪の消化を助ける界面活性剤として作用している。 胆汁酸は肝臓で合成され、腸内細菌に由来する複数の酵素によって代謝される。 近年、胆汁酸は宿主および微生物の生理学の制御に重要であり、胆汁酸の調節異常は炎症の悪化や発癌性シグナルを含む腸内の病的状態につながり得ることが立証されている（Jia et al., 2018; Ridlon et al., 2014でレビュー）

胆汁酸は宿主肝細胞により合成されるか腸内細菌により代謝されてそれぞれ一次胆汁酸または二次胆汁酸となる（Ridlon et al., 2016）。 一次胆汁酸は、肝細胞でチトクロームP450を介したコレステロールの酸化により合成される。 ヒトは主にコール酸（CA）とチェノデオキシコール酸（CDCA）という2つの一次胆汁酸を生成します。 これらの胆汁酸は、胆汁酸：CoA合成酵素と胆汁酸：アミノ酸N-アシル転移酵素により、タウリンやグリシンと容易に共役し、タウロコール酸（TCA）、タウロヘノデオキシコール酸（TCDCA）、グリココール酸（GCA）やグリコヘノデオキシコール酸（GCDCA）を形成している。 新しく合成された一次胆汁酸は肝臓から胆管に分泌され、最終的に腸管内腔に放出され、小腸から脂質の乳化・吸収という機能を発揮する。 小腸で分泌された胆汁酸は、遠位回腸で頂膜ナトリウム依存性BAトランスポーター（ASBT）によって再吸収され、そこで回腸胆汁酸キャリアタンパク質（IBACP）に結合して、有機溶質トランスポーターα／β（OST-α／β）を介して門脈に輸送されうる（Dawson，2011でレビュー；Jia et al． 2018）。

一次胆汁酸とは異なり、二次胆汁酸の産生には腸内細菌叢が関与している。 バクテロイデス、ユーバクテリウム、クロストリジウムなどの腸内嫌気性菌は、タウリン共役胆汁酸やグリシン共役胆汁酸を脱共役し、非共役遊離胆汁酸を生成することが知られています。 そして、Bacteroides、Clostridium、Eubacterium、Lactobacillus、Escherichiaなどの嫌気性菌は7α/β-dehydroxylationを発揮して、未共役の一次胆汁酸、CA、CDCAを二次胆汁酸、デオキシコール酸（DCA）とリトコール酸（LCA）へ変換できる(Jia et al, 2018）。

胆汁酸は洗剤特性を有するため、高濃度の胆汁酸は細胞膜に損傷を与え、その後の修復機構を刺激し、未分化細胞の過増殖を介して腫瘍形成に好ましい環境をもたらす可能性があります（Nguyenら、2018）。 高脂肪含量の食事が腸管内腔と隣接組織の両方で胆汁酸のレベルを増加させることを考慮すると（Dermadiら、2017；Fuら、2019）、HFDは胆汁酸合成および分泌の増加を通じてCRC発生にも寄与しうる可能性がある。 実際、HFDは胆汁酸のタウリン抱合を増強してより多くのTCAを形成する傾向があり、胆汁酸のプールだけでなく腸内細菌叢の集団も変化させることが示されている（Devkotaら、2012；Ridlonら、2016）。 具体的には、SFAを多く含むHFDは、マウス腸内細菌叢の豊かさと多様性を著しく制限し、TCAを活発に利用するProteobacteriaのメンバーであるB. wadsworthiaのブルームを誘発する（Devkotaら、2012年）。 HFDによるB. wadsworthiaのブルームは、遺伝毒性化合物である硫化水素（H2S）の過剰生成とTH1免疫に関連した炎症の感受性を促進する（Devkota et al.） これらの研究は、HFDと胆汁酸が微生物叢の調節を通じてCACの発生に関与する可能性を示唆している。

動物性タンパク質と脂肪に富む西洋食の摂取は、ヒトにおいて糞便中DCAとその代謝物を著しく増加させることが示されている。 このことは、食事性脂肪が細菌由来産物と同様に胆汁酸のプールを決定的に変化させるというさらなる証拠を示している (Reddy et al., 1980)。 また、二次胆汁酸が CRC の腫瘍形成に重要であることが報告されている。 Farhanaらは、二次胆汁酸であるDCAおよびLCAが結腸癌幹細胞を制御する可能性を解明しました（Fahanaら、2016年）。 正常ヒト大腸上皮細胞（HCoEpiC）にDCAまたはLCAを処理すると、がん幹細胞マーカー（CD44、CD166、ALDHA1）、および多能性遺伝子（KLF4、Nanog、OCT4、SOX2）の発現が有意に増加しました。 さらに、DCA/LCA処理により、3次元培養におけるHCoEpiCからのスフェロイド形成が増加し、Wnt/β-cateninシグナルが活性化したことから、二次胆汁酸が結腸癌細胞の幹細胞性の増加に寄与していることが示唆された。 別の研究では、DCAがメタロプロテアーゼのADAMファミリーの一員であるADAM-17の関与を介して上皮成長因子受容体（EGFR）の活性化と腸管発がんを促進し、EGFR可溶性リガンドのアンフィレグリンがタンパク質分解的に成熟することも示されました（Dong et al.） 総じて、これらの研究は、HFDによる二次的な胆汁酸の上昇が腸管組織におけるがんの進行に寄与する可能性を示唆している。

胆汁酸はまた、ファルセノイドX受容体（FXR）、Gタンパク質共役型胆汁酸受容体（TGR5）、プレグナンX受容体（PXR）、ビタミンD3受容体（VDR）、および構成アンドロスタン受容体（CAR）などの複数の核オーファン受容体の内在性リガンドとして働く重要なシグナリング分子になり得る（Forman et al, 1995; Jia et al., 2018; Mora et al., 2008）。 具体的には、FXRは胆汁酸代謝のマスターレギュレーターであり、CA、CDCA、DCA、LCAなどの非共役胆汁酸はFXRの高親和性アゴニストである（Parksら、1999）。 FXRは、腸肝循環における胆汁酸のホメオスタシスを維持するために機能している。 例えば、胆汁酸による肝FXRの活性化は、胆汁酸の生合成を阻害し、代わりにその排出を増加させ、肝細胞への胆汁酸の蓄積を制限する。 同時に、腸FXRの活性化は、腸細胞における胆汁酸レベルを制限し、胆汁酸の門脈への排出を促進し、腸管内腔からの胆汁酸輸送を阻害し、最終的に胆汁酸の排泄を促進する（Jiaら、2018）＜8527＞＜8086＞胆汁酸のホメオスタシス制御に加え、FXRはマウスモデルにおいてCRC発生と関係している。 FXR欠損マウスは、腸クリプト深度および腸上皮細胞の増殖の増加を示した（Maranら、2009）。 さらに、FXRの欠失は、APCMin／＋およびAOM処理マウスの両方において結腸腺癌の発生を増加させた（Maranら、2009）、FXRのダウンレギュレーションおよび／または阻害が、CRC発生の発生率の増加をもたらす可能性があることを示唆する。 興味深いことに、HFDはFXRの作用を阻害することが報告されている（Dermadiら、2017；Fuら、2019）。 HFD摂食は、FXRの発現は変化しないが、FXRの下流にあるASBTおよびOST-βなどのいくつかの胆汁酸輸送タンパク質の発現を減少させた（Dermadi et al.、2017）。 しかし、これらのHFD給餌マウスは、FXR欠損マウスと同様に、腸管陰窩の伸長と上皮の増殖を示した（Dermadi et al.、2017）。 これらのデータは、HFDが胆汁酸輸送の低下を介してFXRの活性化を抑制し、FXRの不活性化により腸管上皮の増殖を促進することを示唆している。 同様に、HFDによるタウロ-β-ムリコール酸およびDCAは、ISCの増殖およびDNA損傷をもたらす腸FXR機能に拮抗した（Fu et al.、2019）。 これらの研究は、FXRの不活性化がHFD悪化CRC/CACにおいて重要な役割を果たす可能性があることを示唆している＜8527＞＜8086＞細菌由来の短鎖脂肪酸（SCFA）も、食事性脂肪を介したCRC/CAC発症における重要な因子である可能性がある。 SCFAである酪酸（C4：0）、プロピオン酸（C3：0）および酢酸（C2：0）は、食物繊維の細菌発酵によって生成される。 これらのSCFAは、単純な拡散および/またはNa +結合トランスポーターSLC5A8を介した輸送を介して結腸細胞に吸収される（Ganapathyら、2013）。 SCFA、特に酪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害する能力に一部起因して、結腸癌の予防効果を発揮することがよく知られている（Chenら、2003年）。 腸内細菌叢はSCFAの合成に重要な役割を果たし、特定の細菌種がその生産に関与している。 したがって、食事によって微生物叢の組成が変化すると、食物繊維からSCFAを産生する能力に差が生じる可能性がある。 腸内細菌叢の変化、SCFA生成およびCRC/CACにおけるHFDの具体的な役割はまだ特定されていない。

HFDによる胆汁酸の変化は腸内環境および分子シグナル伝達における重要な変化をもたらす。 特に、食事による微小環境の変化は、腸内細菌叢を変化させ、さらなる炎症性ストレスや遺伝毒性ストレスをもたらす可能性がある。 また、HFDは腸管上皮の幹細胞化を促進し、増殖や核内受容体の関与を調節している。 これらの研究を総合すると、胆汁酸の調節がCRCに寄与する複数の経路に関与していることが示唆される。