Polymyxinsは治療に近いレベルで腎毒性のあるものを示しています。 また、急性毒性学的作用の特徴もよくわかっていない。 腎毒性のメカニズムは現在研究中であるが、分子の陽イオン性と腎近位尿細管上皮細胞内での蓄積に関連し、マルチリガンド受容体であるメガリンを介した取り込みであると考えられている。 細胞毒性は、薬剤が蓄積する細胞種、例えばヒト腎近位尿細管（HK-2）細胞や近位尿細管上皮（PTEC）細胞で決定されており、ミトコンドリア障害や活性酸素種の関与が考えられる。

近年、ポリミキシンの毒性軽減と治療指数向上のために様々なアプローチが行われている。 固相ペプチド合成による新規ポリミキシン誘導体の全合成は、ポリミキシン構造の任意の位置での操作が可能であることから、主要な方法として用いられてきた。 ポリミキシンそのものから出発する半合成も、親油性テールとトリペプチド鎖を特定の位置で選択的に切断する様々な酵素の能力を利用して、広範囲に利用されてきた。 Dab残基の末端アミノ基の選択的保護も達成され、ノナペプチドの様々な誘導体の半合成が可能になった。

親油性テールとアミノ酸1を除去してポリミキシンBノナペプチド（PMN）（52）にすると、他の抗生物質の作用に対してバクテリアを透過する分子の能力を保持しながら腎毒性と抗菌活性を大幅に低下させることが報告された。 この毒性の低減は、最近、アストラゼネカのin vivo研究によって確認された。この研究では、コリスチンを投与したラットの腎臓に、PMBNまたはビヒクル対照と比較して顕著な変化があることが病理組織学的に明らかにされた。 ポリミキシンの脂肪アシル鎖とアミノ酸1をすべて塩基性残基に置換したDab-Dab-Dab鎖（53a）などは、in vitroで強力かつ選択的なPseudomonas活性を示したが、マウスでの急性毒性は増加した。 N末端に小さな親水性アミノ酸（ジ-アミノプロピオン酸（Dap）、またはセリン）（53b,c）は、ポリミキシンBそのものと同等のin vitroでのPseudomonas活性をもたらした。 また，Dapアナログ（53b）は，マウスにおいてpolymyxin Bの4.9倍の急性毒性を示した。 腎毒性については未報告です。

ポリミキシン誘導体の毒性を低減するためにNorthern Antibioticsがとったアプローチは、分子内の正電荷の数を減らすことでした。 ポリミキシンの環状部分のDab残基は、LPS結合とその後の抗菌活性の両方に重要であることが示されているが、ペプチドの直鎖部分のアミン残基を欠いた類似体でもLPSへの結合は可能であった。 このような誘導体は、他の抗生物質の浸透剤として作用することができ、また、それ自体が狭い範囲の生物に対して活性を持つものもある。 例えば、3位にアミノブチレートを持つ非ペプチドNAB-7061（54a）、および3位にd-セリンを持つNAB-739（54b）などがある。 両者ともポリミキシンの外膜透過性を保持し，他の抗生物質と相乗的に作用する。 NAB-7061およびNAB-739は，ポリミキシンよりも腎皮質の刷子縁膜に対する親和性が低く（約1/5），放射化ゲンタマイシン置換試験で実証された． NAB-739は，HK-2細胞株における細胞毒性が低く，IC50値はpolymyxin Bの約26倍であった． in vitroのプロファイリングでは、大腸菌とクレブシエラ菌に対して良好な活性を示したが、シュードモナス種に対してはポリミキシンに比べて活性が低下した。 NAB-739は大腸菌感染モデルで有効性を示したが、in vivoでの毒性試験の報告はない。

Cubist Pharmaceuticalsは、ポリミキシンの親油性テールをアリール尿素に置換したCB-182804化合物で毒性を低減することを報告した（55）。 3002>

Pfizer は最近、アミノ酸鎖の直鎖部分のDab-3をジ-アミノプロピオン酸Dapに置換した様々なポリミキシン誘導体の合成を報告し、抗菌活性を高めることが報告された。 様々なビアリール末端基について検討した結果、ClogDで測定した極性側鎖が多い化合物はhRPTEC腎臓細胞株に対する細胞毒性が低いものの、抗菌力は全般的に低下する傾向にあることが判明した。 しかし，ポリミキシンの親油性テールを極性N-フェニルピリドン部位に置き換えたファイザー社の化合物5x（56）は，ポリミキシンに比べてin vitroでの毒性が大幅に低下し，活性も維持された。 化合物5xは，ラットの7日間投与試験において，polymyxin Bと比較して腎毒性を検討した。 ポリミキシンBがすべての動物で（わずかではあるが）腎臓壊死性病変を生じる曝露レベルにおいて（56）、腎臓壊死性病変の発生率はゼロであった。 3002>

Cantab Anti-infectives は、アシル鎖に極性官能基を有するポリミキシンノナペプチド誘導体が、in vitro および in vivo において毒性を低減し、in vivo での有効性を保持することを報告した。 例えば、化合物（57）は、大腸菌マウス大腿部感染モデルにおいてポリミキシンBと比較された。 10 mg/kg (i.v., b.i.d.) の(57)の総投与量は、非処置対照と比較して細菌数の4 log10減少を与えたが、同じ量のポリミキシンは細菌数を4.8 log10減少させた。 同様の結果は，Klebsiella pneumoniae感染モデルでも得られ，（57）は10 mg/kgのコリスチンと同様の細菌量の減少（2.3 log10減少）を与えた． In vitroでは，(57)はHK-2細胞株に対するIC50で測定したところ，ポリミキシンより6倍低い細胞毒性を示した。 In vivoでは、ラットの腎毒性モデルにおいて、(57)は同じ投与量のコリスチンと比較して、腎障害の尿中バイオマーカー（N-アセチル-β-d-グルコサミニダーゼ、アルブミン、シスタチンC）のレベルが著しく低い。

別のアプローチとして、モナシュ大学のグループは、耐性株に対する活性を示す改良を研究してきた。 FADDI-02 (58a) やFADD1-03 (58b) などのポリミキシンは，ポリミキシンBと比較して，緑膿菌やアシネトバクター・バウマニなどの耐性株に対して優れた活性を示した． 組織学的検査では，ポリミキシンBで処理したラットの腎臓障害の陽性徴候と比較して，FADDI-03で処理したラットでは病変が認められなかった。 この低毒性は、この分子の高い血清結合性が腎臓への蓄積を防いでいることに起因すると考えられている

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