Discussion

This unique case presents in aetiology of this patient’s sexual dysfunction (decreased orgasmic activity and subsequent anorgasmia) in context of multiple psychiatric diagnoses, medical comorbidities and psychotropic interventions.3 （この患者の性機能障害の原因を特定するには重要なステップです。 性機能障害の発症および／または改善を説明する時間軸を加えて各段階に取り組むことで、アルプラゾラムによるアノルガスム症の確率を、薬物有害作用に関するNaranjo Scaleによって疑わしい、可能性がある、確率が高い、確定的とスコア化することができます。15

まず、患者の各精神医学的診断は、大うつ病性障害、強迫性障害、全般性不安障害、社会不安、パニック障害、注意欠陥多動性障害という性機能障害と関連していました1,16-20。注目すべきは、報告された所見が、薬理療法との同時治療や関連併存疾患に影響を受けたかもしれない、ということです。 第2に、GERDと肥満は共に性機能障害の増加と関連しています1,21,22。第3に、エスシタロプラム、ガバペンチン、ノルトリプチリン、アルプラゾラムはそれぞれ性機能障害の増加と関連しています6, 8, 11, 12, 23-25 従って、複数の要因（精神医学／医学的共存疾患と種々の向精神薬）は、個別に、あるいは様々な組み合わせで一つまたは複数の性的機能障害の病因となる場合があるのです。 第四に、患者は安定した医学的・精神医学的診断とベースラインの向精神薬で正常な性機能を説明した。 第5に、オーガズム活性の低下とアノーガズムの発現を考慮すると、2つの事象のみが生じていた-不安の増大により、アルプラゾラムの増量が必要となり、それに反応したことである。 6つ目は、週末にアルプラゾラムを服用しない患者の場合、平日の標準的なレジメンと比較して、オン／オフ／オン／オフのデザインで、性機能障害（オルガスム活動の遅延またはアノーガスム症）がアルプラゾラム1日総用量を反映し、10週間の期間に渡って繰り返されていたことである。 この段階的分析に基づき、アルプラゾラムによる無オルガスム症はNaranjo Scaleでprobableと評価されました。 間接的および直接的な原因として、薬物-薬物薬物動態学的相互作用、性機能障害に対する処方薬/向精神薬の薬力学的相乗効果、神経伝達物質に対するアルプラゾラムの作用などが考えられるが、これらに限定されない。 第一に、アルプラゾラムはチトクロームP450 3A4（CYP3A4）の基質であり、他のチトクロームアイソザイムの阻害剤／誘導剤ではない。そのため、アルプラゾラムが異なる用量で存在しても、同じく性機能障害を引き起こすかもしれない他の処方薬の濃度は変化しないと予想される。 このケースでは、エスシタロプラムのみが（弱い）CYP3A阻害剤であり、治療用量ではアルプラゾラムに臨床的に重大な影響を与えないことが示唆されている28。第2に、薬力学的相乗作用は、今回と同様の症例における要因の可能性が考えられるが、その判断には休薬が必要となり、このケースでは、用量依存性のアルプラゾラムによる無オルガスムが減量により解消したことから、臨床的に実現不可能かつ正当であったといえるだろう。 第三に、アルプラゾラムは、他のベンゾジアゼピン系と同様に、γ-アミノ酪酸（GABA）-A受容体の陽性アロステリックモジュレーターである。30 GABAは、大脳皮質と辺縁系に高い濃度を持つ中枢神経系抑制神経伝達物質の一つである30。 GABA作動薬、代謝阻害薬、拮抗薬、合成阻害薬を用いた動物実験では、性機能におけるGABAの重要性が確認されており、GABA活性の増加は性行動の低下と関連し、GABA活性の減少は性機能の増加と関連している。33,32仮説では、無オルガスムはGABAのドーパミン抑制に続発し、結果としてプロラクチン値が上昇した可能性がある。 (a)患者の相対的なアルプラゾラムの非服従は、オン/オフ/オン/オフ設計により、アルプラゾラムの1日の総用量と無オルガスム症の間に直接的な相関があることが明らかになった。(b)最近の不安の増大とそれに伴うアルプラゾラムの増加を除くと、患者は6カ月間安定していて向精神薬の他の変化は記録されていなかった。 (c)患者は性機能障害の症状を明らかにしたがらないことが多いが、この患者は無オルガスムがQoLに悪影響を及ぼすため、重要な治療問題であるとすぐに認識した。(d)臨床医は性機能障害の質問と性機能障害を含む向精神薬の有害作用の検討を各回に含んでいた。

本事例報告における制限事項としては、以下の点が挙げられる。 (a)単一症例報告（N = 1）であるため，知見を一般化できない，(b)alprazolamの血中濃度が得られなかったため，alprazolamの濃度依存性効果を報告できなかった，(c)不安は性的機能の低下と関連しているため，患者の不安増大は交絡因子となり得る，しかし評価尺度（例:elg. (d)報告された性的機能障害に影響を与える可能性のある、追加の向精神薬の不遵守を示唆する可能性のある錠剤数は得られなかった；(e)心理測定的性機能尺度（例：ASEX）は用いられなかった；および(f)ホルモン濃度は得られなかった。 最後に、倫理的な理由から、現在の所見を検証するために、患者にさらなる検査で相対的不服従を繰り返すよう求めることはできなかった。

この報告の潜在的な臨床的意味は、不安障害の有病率とアルプラゾラム処方パターンの文脈で最も理解することができる。 特に、レトロスペクティブな確認方法を用いたNational Comorbidity Survey Replication（NCS-R）研究35は、不安障害の生涯有病率が28.8％であると報告し、NCS-R研究でのレトロスペクティブ確認方法とは対照的にプロスペクティブな確認方法を用いたDunedin研究36は、32歳までに生涯不安障害の有病率が49.5％と指摘した。 アルプラゾラムは、米国で最も頻繁に処方されるベンゾジアゼピン系薬物であり、3番目に処方される向精神薬です（2013年には529万人、約2570万件の処方）37。性機能障害は、しばしば患者から申し出がなく、医師からも照会がないので、アルプラゾラムによる性機能障害は、医療専門家によって十分に認識されていないまま、QoLの影響を及ぼす非常に重大な問題であると思われます。 この問題を解決するためには、大規模な研究、ルーチンの性生活歴、臨床家と患者へのさらなる教育が必要である

。