平均して、男性は女性より早く死ぬ（1）。 環境、ライフスタイル、曝露要因の違いが男性の早期死亡の一部を説明していることは確かであるが、最近の集団ベースのゲノム調査では、体細胞突然変異も男性の平均寿命の短縮に影響を与えている可能性が示唆されている。 特に、モザイク状Y染色体喪失（LOY）と呼ばれる、性を決定するY染色体の体細胞喪失が、おそらく間接的に、あるいはY染色体自体の事象を通じて、男性の死亡率上昇の重要なバイオマーカーとなることを示す証拠が増えてきている（2,3）。 LOYは、男性の白血球に最もよく見られるコピー数変化であり、Y染色体の1コピーを持つ正常細胞とY染色体全体が失われた変異細胞がモザイク状に混在していることが特徴である(4)。 末梢白血球に検出されるLOYは、初期の研究において、血液学的悪性腫瘍（5,6）だけでなく、固形癌、アルツハイマー病、心血管疾患などの非血液学的疾患との関連が指摘されている（2,7-11）。 しかし、これらの報告を確認するためには、さらに大規模な研究が必要である。

多くの観察研究でLOYとがんや他の慢性疾患との関連が示唆されているが、白血球や他の組織におけるY染色体の欠損が疾患のリスク上昇をもたらすかもしれない生物学的メカニズムについてはほとんどわかっていない。 Y染色体は、進化の過程でゆっくりと侵食される反復性の高い要素を多く含む遺伝的な荒れ地と特徴づけられてきた(12)。 X染色体や他の常染色体と比較して、Y染色体の遺伝子センサスは低く、ほとんどの遺伝子は性の発生や精子形成に直接関係している。 Y染色体のどの遺伝子が欠失した場合にがんリスクにつながるかを正確に調べることは、科学的に活発な研究分野として浮上してきた。 本号では、Cáceresら（13）が、がんリスクの潜在的な予測因子として、またLOYとがんリスクとの関係の可能なメディエーターとして、Y染色体遺伝子発現のダウンレギュレーションを調べることによって、この知識のギャップに光を当てようとするものである

Cáceres et al. (13)は、様々な腫瘍や正常組織におけるY染色体遺伝子発現低下の生物学的効果を説明するために、Genotype-Tissue Expression遺伝子発現データによる47組織にわたる371人の男性、The Cancer Genome Atlas（TCGA）による腫瘍や正常組織の発現に関する12のがん研究、および追加の独立した研究を含む統合的な調査を実施した。 彼らは、RNAシーケンスや発現マイクロアレイから得られたトランスクリプトームデータを用いて、彼らが「極端な」Y染色体遺伝子発現低下（EDY）と呼ぶものを定義し検出する新しい方法を構築しました。 具体的には、常染色体遺伝子と比較して、Y染色体遺伝子の転写産物が全体的に大きくダウンレギュレートしている状態をEDYと定義した。 彼らは、ある組織でEDYを持つ男性が、他の組織でもEDYを持つ可能性が高いという組織横断的な効果を同定した。 TCGAの12のがん部位から採取した腫瘍組織と正常組織を用いた解析では、全体的にも年齢層全体でもEDYとがんとの関連性が確認されました。 追加解析では、LOYとがんの関係よりもEDYとがんの関係の方が強く、LOYとがんの状態の年齢調整された関係の49％をEDYが仲介していると推定された。 すべてのがん研究において、正常組織と腫瘍組織の両方でEDYとLOYの間に高い一致が見られた（平均＝87％）。しかし、この不完全な相関は、EGFRコピー数やY全体のメチル化など、LOYとは独立した生物学的相関がEDYに影響を及ぼす可能性を示唆している。 EDYは非病変のGenotype-Tissue Expression組織ではLOYよりも一般的であることが判明し、LOYとは独立した疾患関連解析においてEDYの測定が有用であることが示唆された。 同様に、TCGAでは、がん横断メタ解析、ベイジアンネットワーク解析、仲介解析の3つのアプローチで、EDYはLOYよりも強いがんとの関連性を示しました。 EDYはLOYよりもがんの変動をより多く説明するため、LOYがEDYに先行する機能的関係が存在する可能性があり、したがってEDYはLOYとがんとの関係の機能的で測定可能な中間値として機能する可能性があります。 TCGA腫瘍サンプルの転写解析では，DDX3Y，EIF1AY，KDM5D，RPS4Y1，UTY，ZFYといった，がん部位間で統計的に有意にダウンレギュレートされ，EDYの変動の89%を説明する遺伝子が同定された。 これらの遺伝子は、細胞周期の調節に機能的な役割を持ち、X染色体のホモログがX不活性化を免れているため、がんの観点からすると興味深い。 これらのX相同遺伝子はいくつかの癌における男性型機能喪失に関係しており、転写レベルが枯渇したときにこれらの遺伝子が癌抑制の役割を果たす可能性を示唆している。

Cáceresら（13）はLOYと癌リスクの関係のメディエーターとして考えられるEDYに関する予備知識を示し、癌リスクに対して重要であると考えられる関連したY染色体遺伝子にハイライトを当てている。 今後、これらの遺伝子のin vitroおよびin vivoでの機能調査が、がんの発生における潜在的な病因的役割の理解を深めるのに役立つと思われる。 さらに，観察された関連が，環境暴露（例えば，喫煙）や，EDYとがんの両方の危険因子である生殖細胞感受性バリアントの交絡の影響によるのではなく，EDYとがんの直接的な機能的関係を確認するために，慎重にデザインした追跡調査が必要である。 ゲノムワイド関連研究からの証拠は，モザイクLOYが先天的なDNA損傷修復能力の低さと細胞周期チェックポイント制御の低下を示す相関代理として機能し，それが癌リスクの上昇をもたらす可能性があることを示している（7,14）。 さらに、LOYは免疫機能不全のマーカーである可能性もあり、免疫監視能力が低い人はがんリスクが高いかもしれない（4）。 これらの可能性を考慮し、Cáceresら（13）は、EDYががん研究にとって興味深い新しい研究手段であるという強い証拠を示し、EDYの測定がDNAベースのモザイクLOYの測定よりもがんリスクの判定に有用であることを示唆している

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