まずは、「シグナル伝達、癌増殖、神経疾患、代謝異常におけるWWドメインタンパク質」という具体的な研究テーマで編集部がお迎えします。” 著者の皆様のご努力と卓越した貢献に感謝いたします。 WWドメインは、タンパク質間相互作用の仲介、特に多くのシグナル伝達カスケードを中継する役割でよく知られています。 WWドメインは、プロリンリッチペプチドモチーフやリン酸化セリン/スレオニンプロリン部位を認識することにより、これらの相互作用を仲介しています。 WWドメインは、様々な細胞内プロセスに必要な構造タンパク質やシグナル伝達タンパク質に含まれている。 私たちが最近行ったヒトプロテオームの解析では、少なくとも52のWWドメイン含有タンパク質が存在し、すべての生物種で1万個以上が重要な細胞内プロセスで様々な役割を担っていることが明らかになった(1)。 WWドメインを介したシグナル伝達カスケードの制御異常は、正常な生理機能を破綻させ、結果として疾患状態を引き起こす。 実際、WWドメインタンパク質とその結合複合体は、癌、神経疾患、代謝異常など、ヒトの主要な疾患に関与していると考えられている。 例えば、Hippo経路のWWドメインタンパク質YAPとTAZは、細胞幹の維持、組織の恒常性、腫瘍形成の制御に関与しており、新しい診断薬や治療薬のターゲットになっている（Chen et al.） しかし、WWドメインファミリー蛋白質全体に対する理解や基礎知識は非常に乏しいのが現状です。 このため、私たちはFrontiers誌に、生理・疾患におけるWWドメインタンパク質の最近の知見と進歩について議論する特定のテーマ号を提案することにしました。 これに先立ち、私たちは2015年にExperimental Biology and Medicineに掲載された腫瘍抑制因子WWOX（WWドメイン含有酸化還元酵素）に関するテーマ号を立ち上げました。 ここ数年、WWOX欠損症の新生児患者のご両親からのモーニングコールが、この特別号を提案する背中を押してくれました。 これらの不運な小さな天使たちは、残念ながら未だに治療法がない重篤な神経疾患に苦しんでいます。 WWOX患者さんとそのご両親に捧げる私たちの努力は、この重要なトピックに関する議論を豊かにし、関連する病気との闘いを助けるための新しい方法を考え出すことを目的としています。 WWドメインが制御するシグナル経路の記事を特集し、その後、生理学や疾患におけるWWOXを扱った記事を紹介する予定です。 まず、Kogantiらは骨形成タンパク質（BMP）およびトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル伝達経路に対する阻害性スマーフファミリータンパク質をレビューし、癌進行におけるその重要な役割について取り上げた。 C2-WW-HECT E3リガーゼとして、Smurf1は発がん性タンパク質であるのに対し、Smurf2はがん抑制因子および発がん性タンパク質として作用することがわかった。 Smurf2 の発がん機能は、KRAS、EGFP の安定化、Wnt/β-catenin 経路のアップレギュレーションに起因している。 また、がん細胞の移動、転移、オートファジーにおけるSmurfタンパク質についても説明されている。 次に、関連する経路として、Chenらは、WWドメインタンパク質であるYAPとTADに特に焦点を当て、器官発生に関するHippoシグナル経路のユビキタスな特徴を概説した。 Hippoシグナル経路の制御異常は、器官の伸長や癌の進行につながる（Chen et al.） 生理的な環境では、YAPとTAZは、胚発生、器官成長、組織再生、幹細胞の多能性、および腫瘍形成の指揮をとっている。 Chenらは、幹細胞ニッチのバランスをとる上でYAP/TAZが重要な役割を果たし、正常な発生とがんの進行に重要であることを指摘した。 WWOXからの支持研究により、このタンパク質はTGF-β、ヒアルロニダーゼHyal-2、Wnt/β-カテニン経路のタンパク質と相互作用することにより、上流からHippoシグナル経路を監督する可能性も示されている（Chen et al.） この考えを支持するものとして、最近の研究では、WWOXのダウンレギュレーションが、Hippoシグナルの不活性化により乳癌のタモキシフェン耐性をもたらすことが報告されている(3)。 LeeとLiouは、Pin1の構造と機能的な性質について説明した。 Pin1は、ペプチジルプロリンシス-トランスイソメラーゼ（PPIase）のファミリーとして、基質のリン酸化セリン/スレオニン-プロリン（S/T-P）モチーフ中のプロリン残基のシス/トランス異性化を触媒している。 Pin1のWWドメインは、細胞周期、転写、DNA損傷、アポトーシスなどの細胞イベントに必要な、リン酸化S/T-Pモチーフのトランス配置を有する多くのタンパク質基質と優先的に結合する。 WWOXに関しては、JamousとSalahがWWOXや他のWWドメインタンパク質が乳癌の腫瘍形成に果たす役割について報告している。 同様に、Pospiechらは、WWOX研究の歴史と乳癌の進行との関連について述べている。 TannaとAqeilanは、in vivoでのWWOXの機能を評価するための動物モデルの使用について論じた。 このレビューは、齧歯類、魚類、ハエのモデルをカバーしている。 成長遅延、代謝、生殖、神経系、早期死亡における欠陥が議論されています。 西郷らは、WWOXの阻害タンパク質について、特にTMEM207でレビューしている。 WWOX の WW ドメインは TMEM207 の PPxY モチーフと結合する。 TMEM207 の癌の病態への貢献が議論された。 Hussainらは、実験的なアプローチを利用し、WWOX結合タンパク質を同定した。 WWOX相互作用物質は、タンパク質、炭水化物、脂質の分解代謝経路に関連している。 DNAの安定性維持におけるWWOXの役割を支持するものとして、McBrideらは、マウスB細胞におけるWwox欠失が、ゲノム不安定性、腫瘍性転換、および単クローン性ガンマーの発生につながることを報告した。 新生児におけるWWOXの欠損は、重篤な神経疾患と早期死をもたらすが、Liuらは、神経変性の原因となるWWOXダウンレギュレーションによるタンパク質凝集のカスケードについてレビューしている。 さらに、WWOXのTyr33でのリン酸化が抗がん作用を、Ser14でのリン酸化が疾患進行（がんやADなど）を切り替えることについても議論している。 ジンクフィンガーペプチドZfraによるSer14リン酸化の抑制は、マウスのがん増殖を阻止し、記憶喪失を回復させる（4、5）

最後に、この分野の緊急課題は何でしょうか。 WWOX欠損による重篤な神経疾患に苦しむ新生児患者の治療法、そしてAD患者の重篤な神経変性進行の完全停止を提供することは、非常に重要であろう。 例えば、新生児の発作を抑える有効な薬剤があれば、新生児に大きな恩恵を与えることができます。 臨床治療の予備的知見によると、突然変異にもかかわらず、WWOX遺伝子の強制転写は、神経変性患者の発作の症状を軽減するための実行可能なアプローチであるようだ（台北医学大学のD. S. Lin博士との私信による）。 さらに、中高年者のWWOXのダウンレギュレーションをブロックすることで、ADの発症を防ぐことができる可能性があります。 表面増強ラマン散乱（SERS）増幅ラマン分光信号は、in vitroまたはin vivoでの生体試料の検出および画像化に使用することができます。 最近の成功例では、EGFR抗体を利用して、グリオブラストーマ細胞で増幅されたEGFRを標的としたラマンタグを設計しました(6)。 同様に、脳内の正常神経細胞や神経膠芽腫細胞におけるWWOXの発現やそのリン酸化を識別するためのラマンタグを設計することができ、イメージング、診断、治療を容易にすることができます。 しかし、患者さんへの脳内イメージングには困難が予想され、さらなる技術革新が必要です。 合成化学物質やペプチドなどの低分子は、機能検証を経て臨床使用が認められれば、臨床で患者さんの治療を直接サポートすることができます。 Zfraペプチドは、WWOX欠損に関連するがんや神経疾患に対する治療オプションやストラテジーとして利用できる（4、5）。 RLとC-ISは原稿を読み、修正し、校正した。

Funding

この研究に対する助成金支援。 (1) N-SCラボは台湾科学技術省(MOST 107-2320-B-006-058-MY3 and 107-2320-B-006-005) および国立衛生研究所 (NHRI-EX107-10734NI) より支援を受けている。 (2) RL研究室はカナダ保健研究所の助成金(PJT-148657)を受けている。 (3) C-IS研究室は台湾科学技術部(MOST 104-2320-B-006-010-MY2)の支援を受けている。 (4) RAラボは、欧州研究評議会（ERC）-欧州連合（EU）のHorizon 2020研究・イノベーションプログラムにおけるコンソリデーターグラント（助成契約番号682118）およびイスラエル科学財団（助成契約番号1574/15）により支援されています。

利益相反声明

著者らは、本研究が利益相反の可能性と解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する