1 INTRODUCTION

女性は文化や社会経済状況にかかわらず、世界中で男性よりも長生きです（UnitedNations、2015；Zarulli et al.、2018)。 女性の長寿は動物界でも観察され（Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007）、外因、内因、またはその両方である原因によって引き起こされるものである。 無脊椎動物における性差の外因的原因は，拮抗的な生存戦略のシグナルとなり得る。ショウジョウバエでは雌のフェロモンが雄の寿命を縮め（Gendron et al. 線虫の雌雄同体（Berman & Kenyon, 2006）、雄犬と雌犬（Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013）、そしておそらく宦官の研究（Min, Lee, & Park, 2012）で示唆されたように、生殖細胞や器官の除去後の生物における長命は、生物内で作用する内在効果に基づくものであった。 しかし，寿命の本質的な性差の原因は，まだほとんど分かっていない。 ヒトでは、激しい疫病や飢饉の際の早期死亡においても女性の長寿が浸透していることから（Zarulli et al., 2018）、男女間の生存格差における生得的生物学の役割が示唆されている。 ここでは、哺乳類の寿命における女性の長寿の本質的な原因を明らかにすることを目指した。

哺乳類では性染色体や生殖腺が内在的な性差を引き起こすが、それらが女性の寿命延長に直接寄与しているかどうかは哺乳類の加齢において不明である。 これらの病因を解明するために、4コア遺伝子型（FCG）マウスを使用した（Arnold, 2004）。 マウスやヒトでは、Sry遺伝子は通常Y染色体上に存在し、精巣の発達と周産期の男性化を誘導するタンパク質（精巣決定Y因子）をコードしている。 FCGマウスでは、Sryは常染色体に存在し、Y染色体の有無にかかわらずSry、ひいては雄の精巣表現型の遺伝が可能である。

SRYの遺伝子操作により、卵巣（O）または精巣（T）を持つXXマウスとXYマウスが作製される。 XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (図1a)である。 同じ生殖腺を持つFCGマウスの生殖腺ホルモン量は、性染色体に関わらず同等である（Gatewoodら, 2006; McCulloughら, 2016）。 FCGモデルマウスにおいて、主効果が遺伝子型によって統計的に異なる性差（XX vs. XY）は性染色体を介したもの、表現型によって異なるもの（卵巣 vs. 精巣）は性腺を介したものである（図1b）。 年齢に関連したFCGマウス研究の例では、XXは血圧調節を改善し（Pessoa et al., 2015）、実験的脳損傷を減衰させる（Du et al., 2014; McCullough et al., 2016）ことが示されている。

寿命の性差を探るため、コンジェニックC57BL/6JバックグラウンドでFCGモデルから200匹以上のマウスを作製して熟成させ、中年から老年期（12～30カ月）までの加齢依存性死亡率を調べた（図1c）。 まず、「典型的な」雌（XX,O）と雄（XY,T）の死亡率が、雌の長寿のパターンを再現しているかどうかを調べた。 実際、老化した雌（XX,O）は老化した雄（XY,T）よりも長生きした（図1d；参考情報表S1）。

次に、性染色体や生殖腺の老化における生存率への主効果を測定した。 卵巣または精巣を持つXXマウスは、いずれの性腺表現型のXYマウスよりも長生きし、寿命に対する性染色体の主効果を示した（図1e; Supporting Information Table S2）。 卵巣を持つマウス（XX & XY）は精巣を持つマウス（XX & XY）よりも長生きする傾向があり、寿命に対する性腺の影響を示唆した（図1f；Supporting Information Table S2）。 これらのデータを総合すると、XX遺伝子型は加齢に伴い生存率を高めることが示され、卵巣の保護効果が示唆された。

加齢の生存に対する雌性の利点をさらに理解するために、我々はマウスの4つのグループを直接比較した。 卵巣を持つマウスでは、XX は XY に比べて寿命を伸ばした (図 2a; Supporting Information Table S3)。 精巣を持つマウスでは、死亡率は全体的に高くなる傾向があり、XXとXYの遺伝子型の間に差はなかった（図2b；Supporting Information Table S3）。 卵巣はXXマウスでは寿命を延ばしたが、XYマウスでは延びなかった（図2c,d；Supporting Information Table S4）。 このことは、雌性生殖腺ホルモンが組織的（長期的）または活性的（短期的）な効果によって、第二のX染色体が存在する場合に寿命を延ばすことを示唆している。

XX遺伝子型が全生存率に主効果を示したので、次に老化中のいつでも死に対する回復力を高めるかどうかを検証した。 生殖腺が一致したマウスで、XXとXYの寿命曲線が互いの関係で変化する時点をグリッドサーチ法（Lerman, 1980）で決定した。 そして、その時点の前後で2つの曲線間の統計的な差異を測定し、XXが老化のどの時点でも生存率を高めるかどうかを評価した。 卵巣を有するマウスでは、XXは21ヶ月後に生存率を増加させた（図2e；Supporting Information Table S5）。 精巣を有するマウスにおいても、XXは生存率を増加させたが、その利益は23ヶ月より前の早い時期であり、最大寿命は変わらなかった（図2f；Supporting Information Table S6）。 このように、最大寿命とは無関係に、XX遺伝子型は、異なる時期ではあるが、オスとメスの両方のマウスで老化中の生存率を増加させた。

マウスにおける寿命とその介入は、系統、亜系統、環境、食餌、およびまだ特定されていない要因によって影響を受けることに留意することが重要である（Austad & Fischer, 2016）。 したがって、寿命における性差の存在、程度、方向は、C57BL6亜系統の間でも、マウスコロニーによって異なる可能性がある。 地理的な場所をまたいで混合された遺伝的背景を調べる今後の研究は貴重であろう。 しかしながら、我々のデータは明確であり、XX性染色体相補体に由来する雌の性が卵巣性腺の露出と組み合わさることで寿命が延びること、さらにXX遺伝子型自体が老化した雄および雌のマウスにおいて生存率を高めることを示すものであった。

第2のX染色体の存在やYの欠如が、この本質的なメスの優位性の遺伝的原因を規定するかどうかは、まだ解明されていない。 さらに、第二のX染色体の存在下でホルモンシグナルがどのように卵巣を介した生存を誘導するのか、研究が必要である。 XX-卵巣相互作用の根底にある主要な経路には、IGF1シグナル伝達（ブルックス & ガラット、2017）、テロメア（バレット & リチャードソン、2011）、またはミトコンドリア機能（Gaignardら、2015）が含まれる可能性があります。

進化的圧力は、遺伝的子孫の世代のための追加のケアとより良いフィットネスを確保するために、雌の生存率の増加と長寿命に横たわっている可能性があります。 あるいは、より多くのオスの死は、資源や仲間のための競争を減らすことによって、次の世代に利益をもたらすかもしれない。 XXに由来する女性の優位性のメカニズムを特定し、調節することで、男女ともに健康的な老化を修正し、増加させる新しい経路が開かれるかもしれない

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