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白衣症候群とそのバリエーション：相違点と臨床的影響

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はじめに

高血圧は、医学および公衆衛生の問題としてますます重要となっています1、2 血圧（BP）値は心血管疾患（CVD）のリスクに関連しています – BP値が高いほど、CVDリスクは高くなります。 収縮期血圧（SBP）が20mmHg、拡張期血圧（DBP）が10mmHg上昇するごとに、死亡またはCVDリスクが2倍になることが研究で示されています3。したがって、高血圧患者の管理をうまく行うためには、高血圧の正確な診断と血圧値の測定が必須となります4。

WCEとWCHが正しく認識されないと、両方の状態が不必要な降圧治療の開始（WCH）または強化（WCE）につながる可能性があります。 さらに，WCEは降圧治療に対する偽抵抗や未制御高血圧の診断に誤って関与しており，その結果，診察室での血圧コントロール率が過小評価される可能性がある。9 未制御高血圧患者の高い心血管リスクはよく知られているが，WCEとWCHにおける心血管リスクはまだ完全に解明されていない10。

MHもまた，正常血圧者やWCH対象者と比較して，標的臓器障害（TOD）の発症11，CVリスクの増加，全死亡との関連を考慮すると，臨床的な注目に値する12

この懸念において，「白衣症候群」として分類される疾患の基礎となる予測因子とメカニズムを理解することは，その管理を正しく分類し定義するために重要である。 このレビューの目的は、一般集団および高血圧集団におけるいわゆる白衣症候群を構成するこれらのサブグループに関する現在の知識について情報を収集し、これらの状態をよりよく理解し管理することである

高血圧と白衣症候群

新しい定義は、米国心臓病学会と米国心臓協会によってSBP ≥130 mmHgまたは DBP≥80 mmHgの値で高血圧を分類して提案されていた。 この修正は、これらの値を達成することで、さらに多くのCVDを予防できると考えられていることに依拠している10 にもかかわらず、欧州高血圧学会（ESH）と欧州心臓病学会（ESC）の2018年ガイドラインは、前回のガイドライン（2013）13 と同じ動脈硬化の定義、すなわちSBP≧140mmHgおよび/またはDBP≧90mmHgのオフィス値を維持しており、分析した臨床研究が、これまでのESH/ESCガイドラインとの関係で、BP の分類と高血圧の定義を変更しないデータを提供したとしています14。

これらのガイドラインで多く議論されている研究は、Systolic Blood Pressure Intervention Trial（SPRINT）である。 これは、SBPに対する最も適切な治療法に関する重要な情報を含んでいる。 著者らは，CVリスクの高い高血圧患者および非糖尿病患者において，SBP＜7972＞120mmHg（集中治療）を行うと，＜7972＞140mmHg（標準治療）に比べてCV罹患率および死亡率が25％減少することを示した15。しかし，その再現性には，血圧の測定方法による疑問があった。 使用された方法（観察者のいない自動血圧測定）は、臨床現場や他の無作為化比較試験と一致しない。 実際には、このような方法では、従来の診察室血圧と比較して血圧値が低くなり、さらに、WCHやWCEといった白衣症候群に関連する現象が検出されないことがある10,14。 この研究は高血圧患者の治療管理に関する重要なデータを浮き彫りにしたが、その適用範囲は白衣症候群患者の治療には及ばないことが示唆された。

2018年ESC/ESHガイドラインで新たに推奨されたことの1つは、WCE、WCH、MHを含む「白衣症候群」に関する現象を診断するためにABPMや家庭血圧測定（HBPM）による外来血圧測定を広く利用することだった14。 上記の各症状を診断する手順を図1のフローチャートにまとめた。

図1 BP値による白衣症候群の診断・分類の経路のフローチャート。

略語。 ABPM, ambulatory BP monitoring; BP, blood pressure; HBPM, home BP monitoring.

White coat effect

Treated hypertensives may have higher office BP levels, induced by the presence of the physician or health care professional.16 which is called WCE.196 診察室での血圧がABPMまたはHBPMの診察室外での測定値と比較して臨床的に有意な上昇（SBPで>20mmHg、DBPで>10mmHg）を示したときに診断が確定する10）。 17

この現象は、心拍数が高く、夜間血圧が下がらないことと関連しており、夜間血圧の10％の低下に失敗した18。 これらの結果は、WCEが交感神経系の過活動によって媒介されるという仮説を補強するものであり、TODとCVDリスクとの非浸漬の関連はよく知られているので、被験者はより悪い予後に向かって進化するかもしれない19。 WCEは、抵抗性高血圧患者（1種類の利尿剤を含む3種類の降圧剤を併用し、理想的な用量で処方されているにもかかわらず、推奨値以上の血圧を有する個人）9に高い頻度で見られ、このグループの虚血性心筋にも密接に関連しています20

いくつかの研究では、WCEと動脈硬化の間に相関性が認められました21,22。 ある研究では、ゴールドスタンダード法である脈波伝播速度を用いていないにもかかわらず、彼らは、WCEは動脈コンプライアンスの障害の臨床症状であり、したがって安定した動脈性高血圧の状況における重症度の徴候であるかもしれないと考えている21）。 さらに、彼らはWCEと後方圧力波の振幅の間に相関を見出し、動脈硬化の増大を示唆したことから、WCEは動脈の老化によって引き起こされるかもしれないと報告した22

WCE は白衣症候群のグループ内でダメージの少ない現象であると思われる。 すべての研究が、軽度から中等度の高血圧患者23 および抵抗性高血圧患者においても、WCE と TOD 発症の関係は弱いか低いことを示している24。

白衣高血圧症

WCEとWCHはしばしば同じ用語として間違って使われるので、これらの現象を誤って解釈しないように注意する必要がある。

WCHは、降圧治療を行っていない個人が診察室で高い血圧レベル（高血圧と特徴づけられる基準以上）でもABPMやHBPMで測定すると正常値で示される場合に特徴づけられる10,17。 したがって、診察室での測定値だけを観察すると、患者は誤って高血圧と判定されることになる。したがって、正しい命名法はWCHである。 しかし、この病態はWCEのサブグループである。 24時間平均ABPMが<135/85mmHgであるときに、診察室血圧が≧140/90mmHgとなることが少なくとも3回あれば診断される14

この現象は、高血圧外来に通う患者の最大25%から30%を占める。 25 WCHは正常血圧と高血圧の中間段階であると考える著者もいる。26 ある研究では、WCH状態の患者は正常血圧の患者に比べ、持続性高血圧を発症する確率が2.5倍であることが示された26。 それゆえ、持続的な高血圧レベルとTODの発症およびそれに伴うCVリスクの増加との間に相関関係があるため、もはや無害な臨床状態と考えるべきではありません。

WCHは、治療した高血圧患者の動脈硬化と独立して関連していました27。 Andrikouら29 は、持続性動脈性高血圧の患者と比較して、MHおよびWCHは脈波伝播速度が低く、これら2つの現象は正常血圧の患者と比較して、高い炎症グレードおよび動脈硬化と関連していると観察しています。 さらに、いくつかのWCHと正常血圧の研究では、WCH患者では大動脈の弾性特性がわずかに悪化していることが判明したが、このグループを持続性高血圧の患者と比較すると、結果は議論の余地がある。31

最近、Androulakisら32は、WCH患者は正常血圧の人と比較して左室質量指数のレベルが高いことを認めた。 この結果は，WCH患者が左室肥大（LVH）を発症するリスクは，小児33および成人34において正常血圧と高血圧の中間であることを示唆する，これまでの知見と一致するものである。 高血圧患者における左室肥大の有病率は8％であり、メタボリックシンドロームを合併している場合には36％に増加する35。 しかし、いくつかの研究では、WCHの子供や高齢者は、正常血圧者と比較して、アルブミン尿に有意な差がないことが示されている36,37。 この件に関する研究は少ないが、これらの結果は、WCHの患者は高血圧が定着している人よりも腎臓への影響が少ないことを示唆しているのかもしれない38 -推測に過ぎないが。

仮面高血圧

MHはWCHの逆の状態として特徴づけられる-診察室では十分なBPレベル（<140/90mmHg）だが、診察室以外のABPM（≥130/80mmHg）またはHBPM（≥135/85mmHg）では高値39）ESHによると、この定義は高血圧治療をしない人にのみ使用すべきである14）。

診察室での血圧が正常でも、LVH、糖尿病、肥満、高血圧の家族歴、多くのCVD要因、あるいは診察室での血圧がいつ高くなるかわからない若い人では、MHが疑われることがある。40 現在、MHの有病率は15％～30％と考えられています41。この現象は、さまざまな集団における動脈硬化性CVDのリスク増加41,42、およびCVDの罹患率と死亡率の増加と強く関連しています43-45

ほとんどの研究では、MHとWCHは「反対の」現象として分類されていたため比較しましたが、どちらも似た特徴を呈するかもしれませんが、MHはWCHよりもTODとの関連性が高いと観察されてきました46。

TODとの関連では、高血圧患者と比較して血行動態や血圧に有意な差はないものの、MH患者は正常血圧者と比較して頸動脈の肥厚と満足度の低さを有している47。 48

高血圧は患者に有害な結果をもたらすが、興味深いことに、MH患者はTOD11のリスクの上昇を伴い、WCHの患者がそれに続く。 さらに，MHとWCHの状態は正常血圧者と比較して，主要なCVイベントと独立して関連している49

まとめると，ほとんどの研究の結果は，白衣症候群の人は正常血圧レベルの人と比較して，TODが増加していることを間違いなく示している。 白衣症候群の被験者におけるTODの発現は，主にMHにおいて，高血圧の被験者に関連するリスクに近い可能性が示唆された（図2）。

図2 正常血圧、白衣症候群、高血圧の診断によるTODの増加

注：白衣症候群に関する現象の中でTODは増加傾向にあり、高血圧でより悪化する。

略。 TOD, target organ damage.

診断方法

高血圧患者の臨床経過は予後にとって非常に重要である。 BPの評価には多くの方法がある。 診察の際、診察室での血圧測定は、現在のガイドラインで示されている推奨事項に従って、医師または訓練を受けた医療従事者が行うべきである10,14。正しい測定は、高血圧を適切に診断し、降圧療法を変更するために非常に重要である。 SPRINT試験で提起された疑問は，誤診を避けるために診察室内外で適切なBPモニタリングを行うことの重要性を補強するものである。 現在、白衣症候群に関連する現象を検出するために、診察室以外で血圧を測定する方法として、1）HBPM、2）ABPMの2つのよく受け入れられている方法がある。 HBPM法では、個人が簡単に血圧測定を行うことができる。 通常、医師による事前のトレーニングが必要であり、適切なバリデートされた装置を使用する必要がある。 この方法は、測定精度が高く、ABPMより安価であることに加え、患者によく受け入れられているため、いくつかの利点を有している。 しかし、この方法では、患者の睡眠中の血圧変動を観察することができず、また、不正確な装置の使用や個人の不適切な操作により測定時に誤差を生じることがある。50

ABPM は、血圧変動を検出する最も優れた方法と考えられている。 最近、Banegas45によって行われた大規模な研究では、ABPMは診察室で測定された血圧よりも、全死因死亡率だけでなく、CV死亡率の予測因子としても優れていると結論づけられている。 このオシロメトリック法は24時間患者の血圧を監視することができ、得られた平均血圧だけでなく、日内および夜間の変動により、より正確な血圧測定を提供する51。さらに、ABPMは患者の取り扱いに依存せず、個人の日常生活においてより正確な血圧情報を提供し、夜間高血圧を示し、24時間の降圧療法の効果を評価し、前述のように、オフィス測定と比較して、CV罹患および死亡の強い予測因子であるとした40。 一方、不快感から検査を嫌がる患者もいること、患者の活動中に測定値が不正確になる可能性があり、再現性が低いことなどのデメリットもある40。

高血圧と白衣症候群の症例を特定するために、HBPMとABPMの両方がガイドラインで指示されています10,14。 CV予後の悪化やTODの発症の可能性があるため，MH，WCH，WCE，高血圧の患者は，適切な治療介入を優先するために慎重に追跡・診断すべきである。

結論 臨床試験は，「白衣」専門家の存在による影響を過小評価できないことを明らかにした。 しかし、研究の方法論的な不均一性やこれらの現象の分類に関連する誤りにより、現在利用可能なデータを証明することは困難である。したがって、このような現象を評価するために、より強固なさらなる研究を実施する必要がある。 表1は、白衣症候群や高血圧に関連する現象である正常血圧の関連特徴をまとめたものである。

表1 正常血圧、白衣症候群、高血圧の関連特徴

略記 ABPM，ambulatory BP monitoring；BP，血圧；CV，心血管リスク；CVD，心血管疾患；HBPM，home BP monitoring；LVH，左心室肥大；TOD，標的臓器障害。

最後に、臨床において、ABPMやHBPMなどの方法による高血圧のモニタリングとWCH、WCE、MHの正しい発見は、これらの人々の治療の適切さとその結果として起こる予後の改善のために基本的なことである。

Disclosure

The authors report no conflicts of interest in this work.

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