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子宮頸がん

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すべての医師が知っておくべきこと：

子宮頸がんは、世界の女性のがんの原因の第3位であり、発展途上国に住む女性のがん死亡原因の第2位となっています。 子宮頸がんの発生率が最も高いのは、中南米、アフリカ、カリブ海諸国です。 子宮頸がんは非常に予防可能であり、その結果、米国では珍しいがんであり、全がん死のわずか2％を占めるにすぎません。

子宮頸がん症例の大部分は持続性HPV感染が原因と考えられ、子宮頸がんは一般的に前侵襲性子宮頸部病変の発生後に発症します。 子宮頸部検診プログラムは、前浸潤性病変の発見と治療につながり、この検診が利用可能で活用されている国では浸潤性子宮頸がんの発生率を劇的に減少させました。

さらに、高リスクHPV株に対する新しいワクチン接種により、浸潤性子宮頸がんの発生率をさらに減少させると予想されます。 米国では、浸潤性子宮頸がんを発症する女性は、最近の検診を受けていない人が多く、高齢者、無保険者、社会経済的地位の低い人、少数派の人であることが多い。

子宮頸がんは、早期に発見され手術や化学放射線による治療が有効であることが多く、一般に予後良好であるとされる。 進行期であっても化学放射線療法は有効で、ステージIIIの女性では5年生存率が約50％に達します。

子宮頸がんは、子宮頸部生検によって確定診断されます。 早期の子宮頸癌の女性のほとんどは無症状で、一般的にパップスメアーの異常の後に診断されます。 早期がんの女性は時々、水っぽい膣分泌物や、より一般的には性交後の斑点を訴えます。

進行子宮頸がんの患者には、ほとんど常に何らかの異常な膣分泌があります。 進行期の女性はまた、病巣の局所的な広がりに関連した症状を呈することがある。 これには、片側または両側の尿管閉塞、深部静脈血栓症による下肢の腫脹が含まれる。

進行子宮頸癌の所見の「古典的三徴」は、坐骨神経痛、下肢の腫脹、水腎症である。

子宮頸がんを模倣する他の症状に注意：

診断の鍵は生検である。 米国では多くの症例が前臨床で、パップスメアと生検によって診断されるため、診断の混乱はほとんどない。 異常出血で骨盤内検査を行う臨床医が時々見かける、子宮頸がんと混同しやすい状況に、子宮筋腫の脱出があります。 この場合、骨盤内検査で子宮頸部から大きな腫瘤が確認されます。

どのような人が子宮頸がんを発症するリスクが高いか：

ほとんどの子宮頸がんはHPVの持続感染の結果であり、この病気のリスク要因は性感染症によく見られるパターンを踏襲しています。 これには、若年時の初交、複数の性的パートナー（自己またはパートナー）、他の性感染症の既往、避妊具の使用、高い分娩数などが含まれる。

さらに喫煙と慢性免疫抑制（特にHIV感染の結果）は、子宮頸がんと関連性が高い。 米国で検診を受けていない女性は子宮頸がんのリスクが高い。これには保険未加入の女性、少数民族、貧しい女性、地方に住む女性、移民、高齢の女性などが含まれる。

最近では、パップスメアによる前浸潤病変の検出に加え、最も発がん性の高い血清型であるHPV 16および18を主な標的とするいくつかのHPVワクチンが開発されています。 このワクチンは，現在，9〜26歳の少女および女性に推奨されている。 性行為の開始前にこのワクチンを接種することが、HPV感染の予防に最も効果的であるとされています。 127>

子宮頸がんは、国際産婦人科連合（FIGO）のガイドラインに従って、臨床的に病期分類（表Ⅰ）される。 これは主に、症例の大半が資源に乏しい国で診断されるという事実によるものである。こうした環境では、高度な画像診断が利用できない可能性がある。 さらに、子宮頸がんの女性の多くは一次放射線治療を受けているため、外科的病期分類は採用されていない。

FIGO病期分類に使用できる手順は以下に限定されている：

  • 物理的検査。

  • 生検を伴うコルポスコピー（子宮頸部病変を強調する酢酸または他の薬剤の補助による顕微鏡的な子宮頸部検査）。

  • 胸部X線検査

  • コーン生検（子宮頸部の大きな断片の切除）は、頸部生検が不十分な場合や微小浸潤性疾患を正確に評価するために用いられることがある。

選択された症例では、膀胱鏡検査、直腸鏡検査またはバリウム注腸、尿管閉塞を評価する静脈性腎盂造影または代替画像、骨フィルムが適応となり、FIGO病期に使用できる場合があります。 CT、MRI、ポジトロン断層法（PET）、外科的リンパ節サンプリングは、利用可能であれば子宮頸癌のワークアップにしばしば用いられるが、FIGO病期を変更することはない。 これらの検査はしばしば予後に関する追加情報を提供し、臨床的な意思決定に影響を与える

ステージング

表I参照。 子宮頸がんのTNMおよびFIGO病期表

Stage I

Stage Iのがんは子宮頸部に限局しています。 臨床的に見えないがんはIA期に分類され、定義上、コルポスコピーおよび/または子宮頸部生検によってのみ顕微鏡的に検出される。 IA期はさらに、浸潤の深さによって1A1期（「微小浸潤性疾患」、3mm以下）と1A2期（5474mm以上3mm未満および3346mm以上5mm未満）に分類されます。 微小病変は、生検で浸潤深度が5mm以上、または病変の直径が7mm以上の場合、1B病と分類されます。 臨床的に見える子宮頸部に限局した腫瘍はすべてIB期とみなされます。4cm以下の病変はIB1期、4cmを超えるものはIB2期です。

II期

子宮頸部を超えて（子宮を除く）骨盤側壁または膣下3分の1に及ばない病変は、II期とみなされます。 子宮を侵さないII期の腫瘍はIIA期（IIA1 4cm以下、IIB2 >4cmに亜分類される）と考えられる。 臨床的に子宮室を侵す腫瘍はIIB期とみなされる。 子宮室への浸潤は、子宮頸がんの評価経験を有する臨床医が行う直腸膣部精密検査によって評価される。 この検査は診察室では耐えられないことがあり、麻酔下での検査が必要となることがあります。

ステージIII

側壁に進展のない膣下3分の1の腫瘍は、ステージIIIAとみなされます。 骨盤側壁に進展しているか，水腎症または腎臓の機能が低下している腫瘍はIIIB期と考えられる。 骨盤側壁への進展は、経験豊富な医師による骨盤および直腸膣部検査で判断される。

ステージIV

骨盤を超えて腸または膀胱の隣接粘膜に進展する腫瘍は、ステージIVA疾患とみなされる。 診断の確定には膀胱鏡または直腸鏡による生検が必要であり，女性に大きな病変がある場合，または臨床的に臓器病変が疑われる場合（症状や血尿など）に実施される必要がある。 127>

放射線検査

IB2期以上の女性は、追加画像診断で評価されるべきである。 これらの患者では胸部X線検査が適応となり、骨盤外病変が確認されればアップステージとなる。 その他の画像検査は、利用可能であればルーチンに行われるが、水腎症が確認された場合にのみ病期が変更される。 静脈性腎盂造影が使用されることもあるが、CT（またはPET-CT）が使用可能な環境では、一般にこれが望ましい。 PET-CTの併用は、疑わしいリンパ節を特定する最も感度の高い方法である。 PET-CTは陽性リンパ節の検出感度が高く、CTが使用できる場合は単独より優先される。 PET-CTが使用できない場合は、CTが代替となる。 MRIは特定の症例に適応され、特に子宮内頸部の高位にある腫瘍に有用である。 これらの病変はしばしば腺癌であり、MRIは子宮原発病変と子宮頸部原発病変の鑑別に役立ち、これらは異なる管理が必要である。

身体診察は子宮頸癌の病期決定に唯一最も重要な手段である。

どのような治療をすぐに、つまり緊急に始めるべきですか？

新たに診断された子宮頸癌の迅速な管理が推奨されますが、緊急の治療は出血や尿管閉塞などの合併症の管理に限定されます。 子宮頸部腫瘍に続発する出血を呈する女性は、膣パッキングまたはモンゼル液のような局所止血剤の塗布で管理できる。

これらの技術で出血を制御できない場合、介入放射線療法による塞栓術または過分割外豆放射線療法（ABRT）（例えば、1日2回、2～3日間、1回あたり1.5～1.8Gy）は時により必要となる、積極的な技術である。 尿管閉塞は、可能であれば尿管ステント留置術、ステント留置術が不可能な場合は経皮的腎瘻造設術で管理すべきです。

癌に対する最初の確定療法はどうすべきでしょうか？

子宮頸がんに対する治療法の推奨は、主に臨床病期とリンパ節転移の評価に基づく。

手術

手術は一般に、病期が低く病変が小さい女性（1A、IB1および選択的IIA1）に留保される。

化学療法を併用した放射線療法（放射線増感療法）

化学放射線療法はIB2-IVB期の女性にとって好ましい治療法です。 また、放射線増感化学療法を追加することの有益性を支持するデータは、放射線単独で高い治癒率を示すこれらの早期腫瘍ではあまり強くないが、手術適応のない早期のIA2-IB1期の女性にも受け入れられる治療法である

放射線療法は腔内ブラキテラピー、外部照射療法（EBRT）、またはその両方で実施されうる。 EBRTはしばしば化学療法、一般に低用量の週1回のシスプラチン（40mg/m2）と併用される。 腔内小線源療法では、放射性同位元素を特殊なアプリケータ（例えば、Fletcher-Suit子宮内タンデムおよび膣オボイド）を用いて子宮腔および膣孔に直接導入される。 アプリケータは、患者が麻酔された状態で設置され、アプリケータを通して放射線が照射されます。 これは高線量（HDR）法と低線量（LDR）法があり、利用できるリソースに依存します

米国では これに対してLDRでは、放射線源は2～3日間そのままで、その間患者は指定の小線源療法室に入院します。

IA2期以上の病期では、骨盤リンパ節床が放射線治療領域に含まれることがよくあります。 大動脈傍病変が懸念される場合は、大動脈傍EBRTも追加されることがある。

典型的な放射線治療計画では、EBRTで4000-5000cGy、ブラキセラピーで4000-5000cGyを腫瘍中心部に照射し、総線量を8000-9000cGyとすることが考えられる。 127>

化学療法

全身化学療法は、IVB期または再発の女性患者の一次治療として使用される。 最近では、高リスクの限局性病変（特にIII期以上）に対して、シスプラチン（ゲムシタビン、トポテカン、パクリタキセルを併用）を含む全身化学療法が一般的に使用されている。

病期特異的治療

IA期

微小浸潤性（IA1）腫瘍は、生検でリンパ管腔浸潤（LVSI）が確認されるか、腫瘍が腺癌でなければ、標準（「膜外」）腹部または経膣子宮摘出術で治療可能である。 腺癌の場合、IA1病変であっても根治的な子宮摘出術が推奨されることが多いが、観察データによるとその必要はない可能性がある。

妊孕性を望む女性や手術適応の乏しい女性は、コーン生検（子宮頸部変質域の外科的切除）と、断端陰性であれば注意深い監視だけで治療できる可能性がある。

LVSIを伴うIA2期またはIA1期の女性は、両側骨盤リンパ節郭清を伴う根治的子宮摘出術で管理されるべきです。 骨盤リンパ節転移が既知または疑われる場合、大動脈傍リンパ節郭清が指示される。 臨床的または放射線学的に疑わしい大動脈傍リンパ節はすべて切除する。

あるいは、外科手術の候補ではないIA期の腫瘍の女性の場合には、一次放射線療法（一般に化学療法を伴う）が使用されるかもしれない。

IB-IIA期

IB1期および一部のIIA1病変は、リンパ節疾患が疑われなければ手術で管理することができる。 このような場合、両側の骨盤リンパ節郭清を伴う根治的な子宮摘出術を行うことができます。 この場合、まず骨盤リンパ節の評価を行い、リンパ節が陽性であれば子宮摘出術は行わず、一次化学放射線療法を行うべきという考え方もあります。 骨盤リンパ節転移が判明または疑われる場合は、子宮摘出術を断念しても、大動脈傍リンパ節郭清の適応となる。

骨盤または大動脈傍リンパ節転移が放射線学的に検出されたIB2-IVA病の女性は、リンパ節郭清を検討する必要があります。 このリンパ節郭清は、低侵襲手術または開腹手術で行うことができ、後者では癒着とその後の放射線合併症を最小限に抑えるため、できれば腹膜腔への進入を避ける(腹膜外)。

局所進行癌に対する化学放射線療法には、4000-6000cGyの線量でのEBRT、シスプラチンまたはシスプラチン-5FU化学療法との同時併用、それに続く腔内ブラキテラピーが含まれる。 一般的に使用されるレジメンは以下の通り：

  • Cisplatin 40 mg/m2 weekly with concurrent RT 5500-7500 cGy (most common).

  • Cisplatin 70 mg/m2 day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d days 1-4 every 3 weeks x 2 cycles with concurrent RT 4930 cGy、次にCisplatin 70 mg/m2 day 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d days 1-4 every 3 week x 2 cycles.

  • Cisplatin 20 mg/m2day、+ 5-FU 1000 mg/m2/dday、+ 5-FU 1000 mg/m2/d day 1-4 by 2 cycles.

IB2-IIA期の化学放射線療法後、特に最初の腫瘍が大きな(>6cm)IB2腫瘍である女性や化学放射線療法に対する腫瘍反応が不完全であるか完全量の放射線が照射できなかったいくつかのケースでは、単純子宮全摘術（「完了子宮摘出」）が実施できる場合がある。

妊孕性温存手術は、IA2-IB1期の腫瘍を有する特定の患者に対する選択肢の1つである。 腫瘍は2cm未満であり、子宮頸管内への浸潤が限られているべきである。

補助放射線療法

早期腫瘍に対する一次手術後、再発の危険性が高い外科的病理学的要因を持つ患者には、補助放射線療法が推奨される。 これらの因子には以下が含まれる：

  • 腫瘍の大きさおよび/または深部浸潤

  • 断端陽性

  • 心房またはリンパ節転移

この場合、上記の放射線増感化学療法と外部照射から最も一般的になる補助治療法です。

IIB期～IVA期（「局所進行癌」）

一般に、IIB期～IVA期の子宮頸癌患者は局所進行癌とみなされ、腫瘍量および/または手術面の乱れにより最初の外科的切除の候補とはならない。 多くの医師は、腫瘍の最大臨床径が4cmを超えるIB2期またはIIA2期の患者もこのグループに含めるであろう。

これらの局所進行がん患者に対する標準治療は、EBRTおよびブラキセラピーを含む上記のような化学放射線療法である。 化学療法は、手術または放射線療法による治療が不可能な進行または再発病変の緩和のために使用される。 よく用いられるレジメンを以下に示す：

1. 第一選択併用化学療法（一次治療に有利）

  • シスプラチン 50mg/m2 ＋パクリタキセル 135-175mg/m2 ＋ベバシズマブ 15mg/kg（3週間毎、中央値6サイクル）

  • シスプラチン 50mg/m2 ＋パクリタキセル 135mg/m2 3週間毎 ×最大6サイクルの併用療法。

  • パクリタキセル175mg/m2を1日目に投与＋トポテカン0.75mg/m2/d 第1～3日目＋ベバシズマブ15mg/kg 第1日目を3週間ごとに投与し、進行または許容できない毒性まで（中央値6サイクル）

  • Cisplatin 50mg/m2 第1日目＋topotecan 0.75mg/m2/d、3週おきに1-3日目×6サイクルまで。

  • シスプラチン50mg/m2 1日目＋ビノレルビン30mg/m2 1日目と8週間おき×最大6サイクルまで。

  • シスプラチン50mg/m2第1日＋ゲムシタビン1000mg/m2第1日、3週おきに8日×最大6サイクル

2. 単剤療法（再発病変に対してより一般的に考慮される）

  • シスプラチン 50mg/m2 3週毎。

    • Topotecan 1.5mg/m2/d 第1-5日目 3-4週毎。

    • パクリタキセル 110-200mg/m2 3週間毎。

    • ビノレルビン 30mg/m2 3週間毎 1日目と8日目。

    • Bevacizumab 15mg/kg 14日毎。

    カルボプラチンおよびナノ粒子アルブミン結合（Nab）パクリタキセル（アブラキサン）は、この集団において有望な活性を有する薬剤として浮上しており、将来的にはより中心的な役割を果たす可能性があります。 抗VEGFヒト化モノクローナル抗体ベバシズマブは、パクリタキセルとシスプラチンまたはトポテカンからなる併用化学療法に追加した場合、全生存期間を延長することが示されており、再発または転移性疾患に対する標準的初回併用化学療法に組み込まれている

    放射線療法

    この患者群において、放射線治療は通常、骨盤に孤立した再発を示す女性のみに適用されている。 以前に放射線治療を受けたことがない場合、骨盤内再発は一般的に、しばしば膣式小線源療法を含む上述の化学放射線療法で治療される。 他の再発部位への放射線照射はケースバイケースで検討され、一般に単一部位再発にのみ用いられる。

    手術

    再発病変に対する手術は、高度に選択された症例では治癒をもたらす可能性がある。 膣、直腸、および膀胱の切除（骨盤切除）を含む根治的骨盤切除術とそれに伴う再建は、以前に放射線が使用されていた孤立性骨盤再発の女性に対して検討することが可能である。

    予後について、患者さんとご家族にどのようなことを伝えておくべきですか？

    放射線と手術による治癒率は、早期がんの患者さんでは80-90%と同等です。

    予後の関連因子として、病期、腫瘍の大きさ、リンパ節転移、ヘモグロビン値などが知られています。 傍大動脈リンパ節転移の存在は、最も重要な予後不良因子である。

    病期特異的5年生存率。

    • IA1 >98%

    • IA2 >95%

    • IB1/limited IIA1 ~90%

    • IB2/larger IIA1/ IIA2 80->

      IA2/limited IIA1~95%

      IA3/98%

      • IA4/98%

  • IIB 70-75%

  • III ~50%

  • IVA 15-25%

  • IVB ~0%

What if scenaries.(シナリオ)

この場合の管理は、病理所見、手術マージンの状態、転移性疾患の評価のための画像診断に基づく、病期の最善の評価に基づいて行われます。 IA1期で，LVSIがなく，切除断端陰性である女性は，サーベイランスで管理することができる。 IA2期以上の明らかな病期で、切除断端陰性、画像診断陰性の女性は、手術または放射線治療（化学療法併用または併用なし）により管理することができる。 手術には、根治的な気管切除術（子宮を含まない子宮頸部の切除）と両側骨盤リンパ節郭清が含まれます。 骨盤リンパ節または大動脈傍リンパ節への転移がわかっている、あるいは疑われる場合は、大動脈傍リンパ節郭清が適応となります。

妊娠中に子宮頸がんと診断された場合、状況はより困難になります。

20週以前に治療を受けた女性は、進行した病気で手術ができない場合を除き、一般的に胎児を残したまま根治的な子宮摘出とリンパ節郭清が行われます。 20週以降に治療した女性は、一般的に胎児の肺成熟が確認されるまで待ち、進行した病気がない限り、帝王切開による根治的な子宮摘出術を行うことができます。 病期がIA1期にとどまらない限り、経膣分娩は避けるべきです。

追跡調査および治療/再発の管理

追跡調査は、2年間は3～6ヵ月ごとに、その後は3～5年間は6ヵ月ごとに行われます。 従来はサーベイランスの一環として乳頭塗抹が推奨されていたが、ほとんどの再発は臨床的に発見されるため、最近では疑問視されている。 高病期の患者さんやリンパ節転移のある患者さんは、胸部X線やCTなどの画像診断を定期的に行い、フォローアップを行います。 骨盤内再発は、治療後に再発した患者の約3分の2に見られる。 診断時に血行性転移が検出されることはほとんどありませんが、遠隔転移は再発の特徴としてよく見られます。 中心部に孤立した再発病変を持つ女性は、外科的治療の候補となりうる。 これらの症例における手術は、骨盤切除を伴う広範なマージンでの根治的切除からなる。 この手術では、膀胱、膣、直腸、肛門を一括して切除し、オストメイトを造設する。

この手術の最良の候補者は、骨盤外に病変を認めない骨盤中心部の再発を有する女性です。 患者は、リスクの高い長時間の外科手術に耐えられるほど健康で、心理的にもこの手術に伴うオストミーのケアと外見上の問題に対処できることが必要である。

病態生理

子宮頸がんは一般に、子宮頸部の前浸潤性病変の進行に伴って発症し、浸潤性がんへと進行するには通常何年もかかる。 異形成の女性の平均年齢は、浸潤癌の女性の平均年齢より16歳若い。 子宮頸部の前浸潤性病変は一般にHPV感染後に発生し、これらの初期病変の大部分は自然に退縮してHPV感染が治癒します。

HPVのDNAは、扁平上皮癌と腺癌の両方の組織型のほぼすべての子宮頸癌で検出されます。 HPVには数百の系統があるが、HPV-16とHPV-18は、それぞれ扁平上皮癌と腺癌に最もよく関連している。 HPVの発がんは、その発がん遺伝子であるE6とE7を介して行われる。 E6は、細胞増殖の重要な制御因子であるp53の分解を引き起こし、その損失は多くのヒトの悪性腫瘍に関与している。 E7タンパク質は、癌抑制遺伝子であるレチノブラストーマ（rb）の遺伝子産物に結合し、機能的に不活性化する。

子宮頸がんの組織学的特徴は、80-90%が扁平上皮であるが、先進国では腺がんの発生率が増加しているようである。 これは、パップスメアによる腺癌や上部頸部病変の検出能力が低下していることと関係があると思われる。 子宮頸部腺癌のまれな形態である透明細胞癌は、1940年代および1950年代に流産を防ぐために使用された薬剤であるジエチルスチルベストロール（DES）への出生前の曝露との関連が明らかである。 小細胞がんはまれで、肺の小細胞神経内分泌新生物に類似した組織学的特徴を有し、特に侵攻性の臨床経過をとる傾向がある

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