寄生虫による感染症は治療が困難なため、世界の多くの地域で公衆衛生の脅威になっています。 世界保健機関（WHO）は、1000万人から1300万人が慢性的に感染し、約9000万人が感染のリスクにさらされ、その結果、毎年21000人近くが死亡していると推定しており、効果的な治療が必要となっているのです。

このたび、東京工業大学先端計算創薬科学研究ユニットと長崎大学熱帯医学・国際保健学部の研究者らは、3次元構造に基づくドラッグデザイン、in vitro試験法、X線結晶構造解析の原理を組み合わせて、新しい抗シャーガス療法を開発するマルチモーダル統合アプローチを確立しました。 この手法により、より効率的に薬剤候補を絞り込むことができます。 この新しい研究の結果は、本日、Scientific Reportsに、「In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease」と題する論文として発表されました。 現在の治療薬は、感染の初期段階（急性期）にはほぼ有効ですが、その後のシャーガス病の慢性期には効果が著しく減弱します。 さらに、1960年代に開発されたこれらの薬剤は、深刻な副作用を伴う。

トリアトミカメムシは、コナガ、キスガ、アサヒガ、またはバンパイアガとも呼ばれ、T. cruzi寄生虫を運ぶ。

今回の研究では、世界トップレベルの大規模スーパーコンピュータである東工大のTSUBAMEによる仮想スクリーニングを利用しました。 その結果、T. cruzi spermidine synthase (SpdSyn) というターゲットタンパク質を、特定の構造的特徴や他のトリパノソーマ種の生存に重要であることを示す性質に基づいて選択しました。 もし、そのタンパク質がある種の生存に必要であれば、そのタンパク質を阻害することで、シャーガス病の原因となる寄生虫に対して活性を持つ薬物の作用機序となる可能性がある。

「新規の抗シャーガス薬を開発するために、私たちはスーパーコンピュータ「TSUBAME2.5」を使って、標的タンパク質であるスペルミジン合成酵素（SpdSyn）に対する480万個の低分子を仮想スクリーニングし、in vitro酵素試験を行って半最大阻害濃度値を決定しました」と著者は記しています。 “インシリコおよびin vitroスクリーニングにより、T. cruzi SpdSyn（TcSpdSyn）を阻害する4つのヒット化合物を同定した。 また、X線結晶構造解析によりTcSpdSyn-ヒット化合物複合体構造を決定し、ヒット化合物がプトレシン結合部位に結合し、塩橋を経由してAsp171と相互作用することを明らかにしました」

研究チームは、無視される熱帯病、特にトリパノソーマ症に対する薬剤標的タンパク質を容易に選択する社内ウェブシステムiNTRODBから供給される、標的タンパク質としてのStdSynに着目しました。 このシステムは、トリパノソーマのタンパク質について、Protein Data Bank (PDB) のタンパク質構造やChEMBLのタンパク質阻害剤などの有用な注釈を含む情報を提供しています。

選定後、ドッキングシミュレーションと呼ばれるスクリーニング検索を通じて、薬剤候補となる阻害剤を特定しました（SpdSynと薬剤化合物を計算でマッチさせる3次元シミュレーションを用いた構造ベースのドラッグデザイン法）。 研究チームは、仮想的に「マッチ」した4つの薬物様化合物を同定し、in vitroで阻害活性を評価し、陽性対照化合物の結果と比較することに成功した。 さらに、活性と結合の可能性を検証するために、X線結晶構造解析を用いて、これら4つの化合物がタンパク質構造と複合していることを確認した。 各化合物の相互作用解析の結果、4つの化合物はすべて同じアミノ酸であるAsp171を介して、想定される標的の結合部位と相互作用することが判明した。 さらに、分子シミュレーションでは、ドッキングシミュレーションでは予測されなかった、各化合物のさらなる相互作用部位が示唆されました。

研究チームは、この研究結果が、標的タンパク質の薬剤様阻害剤の同定やシャーガス病の治療においてドッキングシミュレーションが持つ可能性を示すものであると考えています。 彼らは、このアプローチの一般的な適用性を実証し、他の疾患の治療法発見への扉を開きたいと考えています。