リバロキサバンの出血を管理する。
Abstract
新世代の経口抗凝固薬の登場により、ワルファリン使用による患者と医療システムの負担は大きく軽減されました。 しかし，急性出血時にこれらの新規抗凝固薬を無効化するための薬剤やプロトコールが不足している。 リバーロキサバン投与中に膣内出血で来院した患者の症例は、抗凝固療法を逆転させるための明確なプロトコルや薬剤がない場合の管理の難しさを浮き彫りにしています。 はじめに
何十年もの間，外来での抗凝固療法の主流は，ビタミンK依存性凝固因子の肝合成を阻害するワルファリンであった。 静脈血栓塞栓症の治療・予防、非弁膜症性心房細動の予防、心臓弁置換術など多くの適応があるため、ワルファリンの年間処方は数千万件にのぼります。 この薬は、治療域の狭さ、投与開始/終了時間の長さ、反応の多様性などのために厳重な監視が必要であり、また、いくつかの薬物相互作用の中で管理しなければならず、患者と医師の双方にとって問題のある薬物である … 新世代の経口抗凝固薬である直接第Xa因子阻害薬リバーロキサバン（イグザレルト）、ダビガトラン（プラザキサ）、直接トロンビン阻害薬アピキサバン（エリキス）の登場により、患者と医療システムの双方に対するこれらの負担の多くが軽減されています。 これらの薬剤は、抗凝固パラメーターを厳密にモニタリングする必要がなく、チトクローム酵素による薬物相互作用も少なく、食事の制限もないため、ワルファリンと同等以上の効果を維持しながらも、利便性が向上している。 その後、適応症が追加され、今後、使用者が増加することは間違いない。 より多くの医師がこれらの経口抗凝固薬を診療に取り入れるようになると、同時に薬物後遺症の増加が予想され、その中で最も重要なものは急性出血である。 現状では新規経口抗凝固薬の即時中止薬はなく，このような症例の管理は，我々の患者に示されたように困難である。 症例提示
統合失調感情障害と両側肺塞栓の既往がありリバーロキサバンで治療中の39歳女性が，2週間の膣からの出血のため緊急外来に来院されました。 彼女は疲労、呼吸困難、ふらつきを訴え、腹部けいれんおよび腰痛を出血と関連づけた。 月経異常出血の既往はないとのことであった。 約6週間前にワルファリンからリバーロキサバンに変更され、ワルファリンのモニタリングが遵守されない懸念からリバーロキサバン1日20mgに変更されたことが病院の記録から判明した。 身体検査では、血圧122/70mmHg、心拍数70回/分、呼吸数18回/分、室温での酸素飽和度99％、体温36℃であった。 骨盤検査では腟内に鮮血と血栓を認め、それらを除去した後、閉鎖性外頸管口からの出血が確認された。 血小板数266,000/μL，プロトロンビン時間14.1秒，活性化部分トロンボプラスチン時間27.2秒，INR 1.3。
ERで点滴を開始し，抗凝固療法の逆転を試みて，ERプロトコルに沿って活性化プロトロンビン複合体濃縮液（PCC）を1800単位静脈内投与された． 入院後、血液学に相談し、血栓症のリスクが高いため、リバーロキサバンの中止、2単位の充填赤血球の輸血、PCC療法の中止を勧告され、それに従いました。 翌日まで出血が続き、ヘモグロビンは最初の輸血後の8.3g/dLから5.7g/dLに低下し、婦人科で勧められた2.5mgの抱合エストロゲン静注で出血を止めようとしたがうまくいかなかった。 入院3日目にはさらに4単位の赤血球を輸血し、ヘモグロビンは8.3 g/dLに改善した。 プロトロンビン時間14.6秒、活性化部分トロンボプラスチン時間21.5秒、INR1.3（表1）であったことは注目に値する。 婦人科ではバルーンタンポナーデを試みたが、これも止血に成功しなかった。 翌日、子宮内膜焼灼術を伴う拡張掻爬術を行い、出血は停止し、赤血球を1単位追加輸血したところヘモグロビンは9.5 g/dLに安定した。 退院後はフォンダパリヌクスを投与し、血液学的フォローアップを行った。
12.612.6
11.6 11.6 11.62
2.02.02.02.02.02.02.02.03
1,800 units of prothrombin complex concentrate, IV, and 2 units of packed red blood cell 2.1
1.3 1,800>
1,800>
3.入院期間
4.入院期間
5.入院期間
7.入院期間
要約すると、リバロキサバンで治療中の非誘発性肺塞栓症の既往を持つ我々の患者は、機械的圧迫やPCCなどの出血停止の試みが失敗し、最終的に子宮内膜アブレーションが必要となった子宮内膜出血を呈していた。 子宮内膜出血の原因は、リバロキサバンの副作用として子宮内膜出血が報告されていないことから、リバロキサバンの使用により誘発された解剖学的異常であると思われた。 さらに彼女のケースを複雑にしているのは、患者が薬を飲む頻度について医師に様々な報告をしたことである。ある医師には1日1回飲んでいると伝え、他の医師には1日2回飲んでいると報告し、抗凝固療法の治療レベル超につながった可能性があった。 我々の症例では，病院のERプロトコルに基づきPCCが投与された。 このプロトコルは，リバーロキサバンの抗凝固作用を逆転させるPCCの有効性を報告した研究に基づいて作成されました。 発表以来、この研究は、PCCが逆転の解毒剤であることに関して、いくつかの懐疑的な見方をされてきた。 まず、この研究は非出血の健康な被験者で行われ、内因性トロンビン電位とプロトロンビン時間を用いて逆転効果を測定したが、これらはいずれもリバーロキサバンをモニターするには最適とはいえない方法であった。 プロトロンビン時間の感度は使用する試薬によって異なり、検査室や施設間で使用するための標準的な変換は存在しない。 さらに、これらの凝固試験の改善は必ずしも臨床的な出血の減少と相関しないこと、実験パラメーターで観察された改善は必ずしも持続しないことが動物モデルで示されている . さらに、この症例に関連して、PCCの使用は、静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、微小血管血栓症、心筋梗塞などの血栓性合併症のリスク増大と関連しており、この患者の基礎疾患が非誘発性肺塞栓であることから大きな懸念事項となっています。 血友病の可能性を調べないままPCCを使用すると、これらの危険性が高まる可能性があった。 この懸念は、血液学コンサルタントも共有しており、患者に血栓の負担が増えるリスクは、ERで開始したPCCを継続することを正当化するものではないと考えた。 この血栓症のリスクは、抗凝固療法の適応に応じて、ケースバイケースで対処する必要がある。 例えば、非弁膜症性心房細動で抗凝固療法を受けている患者と、静脈血栓塞栓症の治療を受けている基礎的な高凝固性状態の患者では、臨床医の懸念の閾値が異なる場合がある。 一方，ワルファリンによる出血は，この合併症に関する広範な研究の結果，INRに基づく緊急逆転のための明確なプロトコルで管理されている。 ワルファリンの持効性投与、ビタミンK補充、新鮮凍結血漿（FFP）、PCCなどの治療法が、INRと臨床状況に応じて使用されている。 リバーロキサバンに対する現在の逆転療法を用いた最近の試験では、有望な結果は得られていない。 FFPや遺伝子組換え活性化第VII因子などの治療法が研究され、効果がないことが示されています。 FFPに含まれる凝固因子の量は比較的微量であり、1回分のPCCは8〜16単位のFFPに含まれる凝固因子の量である。そして、このような大量な量を解凍して輸血することは急性期においては非現実的である。 そのため、現在の治療法は、赤血球輸血や軽度の出血に対する局所的な機械的圧迫などの支持療法にとどまっている。 リバーロキサバンは半減期が9～13時間と短いため、ワルファリンの20～60時間に対して、このような症例では薬を持ち続けることで十分であると思われる。 特に大出血の場合は、原因と重症度に応じた外科的介入を検討する必要があります。
Xa阻害剤との競合結合部位を提供することで即時逆転を可能にし、凝固カスケードを正常に進行させる遺伝子組み換え第Xa因子の開発の試みが進行中で、おそらく理想的な解決策を提供するでしょう。 その時までには、リバーロキサバン投与中の出血が活発な患者におけるPCCの有用性をさらに検討することが必要である。 その使用は、既知のリスクと潜在的な利益を比較検討するために、ケースバイケースで徹底的に検討されなければならない。 これらの新規経口抗凝固薬を使用する患者の数が増え続ける中、医師が遭遇する我々のケースと同様の急性出血の頻度は増え続け、新規経口抗凝固薬による出血に伴う罹患率と死亡率を予防するために、即時逆転のための薬剤とプロトコルの開発が最も重要である。