FDAは、7歳以上のナルコレプシー患者における日中の過度の眠気またはカタプレキシーの治療のための新しいオキシベート製剤を承認したばかりです。

By Sree Roy

10年半以上にわたって、ザイレム（オキシベートナトリウム）は、過眠症または日中の過度の眠気を経験するナルコレプシー患者に処方されてきました。

ジャズファーマシューティカルズPLCが販売するザイレムは、ナルコレプシーの治療に有効であることが実証されており、米国食品医薬品局（FDA）から承認された唯一の治療法です（ただし、睡眠医も筋力低下の症状を軽減するために適応外で他の薬剤を処方しています）。 しかし、この内服液1mlあたり91mgのナトリウムを含んでいます。 アメリカ心臓協会は、成人の1日のナトリウム摂取量の上限を2,300mgと推奨しており、理想的な上限は約1,500mgに近いと述べています。 つまり、一般的なオキシベートナトリウムの用量である6g、7.5g、9gで、患者はそれぞれ1,092mg、1,365mg、1,638mgのナトリウムを摂取することになり、飲食をする前でも1日の推奨最大摂取量をほぼ満たしていることになります。

「減塩食はすべての人の健康にとって重要な要素ですが、特に心血管系の危険因子が増加することが知られているナルコレプシーの患者さんにとっては重要です」と、ジャズファーマスーティカルの研究開発担当上級副社長のRob Iannone, MDは語っています。 「睡眠医が、ナルコレプシー患者が持つ心血管リスクと、高ナトリウム摂取による潜在的な悪影響について、可能な限り情報を得ることが極めて重要です」。 ナルコレプシーは生涯続く障害であり、生涯続く治療が必要であるため、特に重要であると彼は付け加えています。

10年近く、科学者はザイレムと同様に有効な低ナトリウムのナルコレプシー治療薬を作ろうと取り組んできました。 ジャズ製薬が新たにFDAに承認したXywav（カルシウム、マグネシウム、カリウム、オキシベートナトリウム）により、同社はついに成功を収めたと報告しています。 Xywavは、オキシベートの「ナトリウムの悪影響を受けない」他の正電荷イオンを活用し、Xyremより92％少ないナトリウムの内服液になったとIannone氏は言います。

「ナルコレプシーの患者の中には、すでに薬物治療を必要とする心血管問題に直面している割合が高い」と彼は言います。 「また、基礎的な心血管障害のためにザイレムを与えられない患者さんもいましたので、そうした患者さんは新しい治療の選択肢を得ることになります」

なぜこんなに時間がかかったのでしょうか？ ザイワブとザイレムの薬物動態の違い（ザイワブはザイレムよりCmax（血清中最高濃度）が低い）により、単純な生物学的同等性試験で開発できず、有効性試験が必要であったためです。 第3相臨床試験の責任医師であるRichard K. Bogan医学博士、FCCP、FAASMによると、薬物動態がわずかに異なることは有利に働く可能性があり、また、Xywavの第3相試験の結果は、有効性と安全性の点でXyremと同等であると述べている。

Xywav Dosing & Safety Data

患者がオキシベートナトリウムの後にXywavを開始する場合、まず1回ごとの投与で同等の用量から始め、有効性と忍容性に基づいて漸増させる必要があります。 第3相試験で「ほとんどの患者が等量に移行した」とBogan氏は言う。 「グループとして、おそらく1回だけ調整が行われました。

ザイレムとザイワブともに2回分を数時間おきに飲み込む必要がある。 しかし、ザイワブにはより柔軟性があります。 ザイレムとは異なり、非対称に投与することができる（ザイワブの方がCmaxが低いため）。 Bogan氏は、薬物動態を「シャンプー効果」になぞらえ、「1回目はオイルが取れ、2回目はたくさんの泡が出る」ようなものだと説明しています。「

「私たちは臨床的に、非対称投与が有害事象や転帰の点で改善に役立つことがわかりました」と、サウスカロライナ大学医学部の准臨床教授で、コロンビア、SCのSleepMedの医療役員であるBoganは言います。

Xyremと同様、Xywavは7歳の子供に対してもFDAから承認されています。 Xywavの臨床試験には小児はいなかったが、「FDAはXywavの安全性、有効性、薬物動態データに加え、Xyremの小児における有効性データも考慮しようとした」とIannoneは言う。

Xywavの安全プロファイルはXyremのそれと同等だと、Boganは言う。 中枢神経系（CNS）抑制剤であり、乱用や誤用の可能性があるとして、枠付き警告が出されています。 これらのリスクから、ザイワブは、リスク評価および軽減戦略（REMS）である「ザイワブおよびザイレムREMSプログラム」に基づく制限付きプログラムを通じてのみ入手できます。

第3相試験で成人の5％以上に影響を与えた副作用は、頭痛、吐き気、めまい、食欲低下、不眠、下痢、多汗、不安、嘔吐でした。 「すでにオキシベートナトリウムを服用している患者さんの副作用プロファイルは、そのコホートグループでは他のコホートより低いものでした。 オキシベートナトリウムを服用したことのある患者は、未経験の患者よりもXywavに移行しやすかったのです」とBogan氏は言います。

彼の意見では、「同等の費用であると仮定すれば、すべての人をXywavにすることは一種の問題ではありません」とBogan氏は言います。

ザイレムからザイワブへの移行

第3相臨床試験に関する要旨は、World Sleep 2019およびVirtual SLEEP 2020で発表され、データは、患者が有効性や安全性に関する問題なしにザイレムからザイワブにスムーズに移行できることを示しています

第3相臨床試験は、患者が現在の治療（ある場合）からザイワブへ移行するかについて調べる目的で一部設計されています。

この試験は、ナルコレプシーの症状を最小限に抑える方法で、患者さんがXywavに切り替えることができるようにデザインされています」と、Iannone氏は述べます。 本試験では、ザイレムから期待される有効性が示されただけでなく、シームレスに移行できるため、患者が不要な症状を経験しないことも示されました」

Bogan氏は、「リバウンドカタプレキシについて多くを学びました」と付け加えました。 離脱すると、カタプレキシーが急速に増加し、ベースラインを超えることもあります」

第3相試験は、重症度と現在のナルコレプシー薬の観点から、現実の1型ナルコレプシー患者をよく表しているとBogan氏は述べています。 典型的な睡眠診療の患者と比較すると、「どちらかといえば、彼らはより重症か、より明確だったかもしれません」と彼は言います。

Boganは、第3相試験の結果をすべて、査読付き学術誌に発表する予定です。 「他の抗カタパルト療法の経験や患者を移行させる能力という点で、そこから多くの文献を目にすることになるでしょう」と彼は言います。

ボーガン氏は、ナルコレプシー患者にとってXywavを第一選択薬と考えているが、歴史的にはザイレム（発売後はおそらくXywavも）を導入する前に覚醒剤で患者をスタートさせている、と述べている。 彼は、XywavやXyremを使用しているほとんどの患者は、ナルコレプシー管理のために覚せい剤も使用することになるだろうと考えています。 「Bogan氏は、ナルコレプシーが患者のQOLにマイナスの影響を与えるのを目の当たりにしてきましたが、薬物療法によって患者の生活がより良くなるのも目の当たりにしてきました。 そのため、「重要なメッセージは、ナルコレプシーの患者がこの新薬について知る資格があるということだ」と彼は考えています。

Sree RoyはSleep Reviewの編集者です。