α2-アゴニスト

キシラジンやメデトミジンなどのα2-アゴニストは、鎮静、筋弛緩、鎮痛をもたらす鎮静催眠薬である。 メデトミジンは、活性なD-エナンチオマー（デクスメデトミジン）と不活性なL-エナンチオマーのラセミ混合物である。 メデトミジンはもはや市販されておらず、そのラセミ異性体であるデクスメデトミジン（Dexdomitor®）に取って代わられている。 他のα2-アゴニストにはロミフィジンやデトミジンがあるが、これらは一般に牛や馬での使用に留められる。

α2-アゴニストはシナプス前α2受容体に結合し、負のフィードバックと中枢および末梢ニューロンからのノルエピネフリンの減少を引き起こすことによって臨床効果を発揮する。 背側脊髄に存在するα2受容体は、痛みの伝達を調節し中継する(Pan et al., 2008)。 α2-アゴニストは、中枢神経系、消化管、子宮、腎臓、血小板に存在する (Paddleford, 1999)。 これらの薬剤は、様々なα-受容体に対する選択性が異なる。 Virtanenら（1988）による研究では、α2/α1選択性は、メデトミジン（1620：1）、デトミジン（260：1）、クロニジン（220：1）、キサラジン（160：1）のように示された。 したがって、メデトミジンは最も強力であり、クロニジンやキシラジンよりも低い用量で効果を得ることができる。 また、より選択性の高いα2系薬剤では、α1系作用が少なくなる。 末梢のα1アドレナリン受容体の活性化は、血管収縮、唾液分泌、毛孔拡張、散瞳をもたらすことがあり、中枢のα1アドレナリン受容体の活性化は、運動量の増加や覚醒をもたらすことがあります（Duteil et al…）。 α2-アゴニストは、短期間の拘束を容易にするために鎮静と筋弛緩をもたらすために単剤で使用することができ、または軽度の診断処置のための鎮静と鎮痛を提供するために使用することができます。 オピオイドと一緒に投与された場合、深い鎮静と強化された鎮痛が一般的である。 この併用は、Gタンパク質共役型受容体の相乗効果により迷走神経緊張への作用が増強されるため、徐脈のリスクが増加する。 徐脈の発生を抑えるための抗コリン剤の投与は、不整脈（Short, 1991）、高血圧、心筋の酸素要求量および仕事量の増加（Monteiroら, 2009）を引き起こすことが示されているため、一般に推奨されない。 徐脈がひどく、患者を危険にさらしている場合、最も適切な処置は、α2アドレナリン受容体拮抗薬でα2アゴニストを逆転させることであろう（Pypendop et al, 1998; Sinclair, 2003）。

α2-アゴニストの鎮静作用、鎮痛作用、および筋弛緩作用は、短期間の固定化および外科的麻酔を作り出すために、ケタミンのようなNメチル-D-アスパラギン酸（NMDA）拮抗薬を併用する場合に、それらを有用な補助剤にする（Difilippo et al, 2004; Henke et al, 2005; Marini et al, 1992; Mero et al.、1989）。 ウサギでは、ケタミンおよびメデトミジンの組み合わせは、中程度の持続時間の外科的麻酔をもたらした（Hellebrekersら、1997）。 Orrら（2005）は、0.25/15mg/kgのメデトミジン-ケタミン投与とイソフルラン補助により、睾丸摘出術または卵巣摘出術に十分な麻酔が得られることを明らかにした。 筋肉内投与は皮下投与に比べ，麻酔の発現が早かったが，ウサギの不快感が大きかった。 この組み合わせで呼吸抑制が見られたため、著者らは挿管して酸素を補充することを勧めた。 メデトミジンはアチパマゾールで逆転されたが、これは鎮痛作用も逆転させることになることに注意する必要がある。 Hedenqvistら（2001）はまた、0.25/15mg/kgのメデトミジン-ケタミン投与で15〜30分の外科的麻酔が可能であることを示した。 ウサギとは対照的に、0.5/40mg/kgのメデトミジン-ケタミン用量は、モルモットの固定を提供するだけで、十分な外科的麻酔を生じなかった（Nevalainenら、1989）。 Dangら（2008）は、モルモットにおいて、ケタミン・キシラジン（30/2.5mg/kg IM、SC、およびIP）、メデトミジン（0.5mg/kg IM）およびペントバルビタール（37mg/kg IP）が提供する麻酔の水準を比較した。 ケタミン・キシラジンは45分間の処置で確実な麻酔をもたらすことがわかったが、メデトミジン単独では鎮静をもたらすが麻酔には至らないことが判明した。 Henkeら（2004）は、チンチラでいくつかの麻酔レジメンを比較し、ケタミン-キシラジン（40/2.0 mg/kg IM）が最も長い期間の手術用麻酔をもたらし、メデトミジン-ケタミン（0.06/5.0 mg/kg IM）、最後にミダゾラム-メデトミジン-フェンタニル（1.0/0.05/0.02mg/kg IM）と続くことを示しました。 しかし，回復時間は後者2群で最も短かった。 吸入麻酔薬の維持必要量は、一般にα2-アゴニストと併用すると激減する。

ヨヒンビンおよびアチパマゾールはそれぞれキシラジンおよびメデトミジンまたはデクスメデトミジンの効果を逆転するために用いられるα2-アンタゴニストだ（Lipman et al, 1987）。 Virtanenら（1989）による研究は、アティパマゾールに対して8526：1、ヨヒンビンに対して40：1のα2／α1受容体選択性を示した。 したがって、アティパマゾールはヨヒンビンよりも強力なα2受容体拮抗薬であり、メデトミジンおよびデクスメデトミジンの拮抗薬として好ましい。 アチパマゾールまたはヨヒンビンの静脈内投与は低血圧と頻脈を誘発するため（Mazeら、1991）、静脈内投与が推奨される。

α2-アゴニストの副作用は、末梢組織における全身血管抵抗の初期増大により反射性徐脈が起こり、次に中枢性の心拍出量の減少とその後の低血圧が起こる。 心血管系の副作用の可能性があるため、α2-アゴニストは血行動態や心機能が低下した動物には使用すべきではない(Greene, 2002)。 しかし、ある種の心不全モデル（例えば肥大型心筋症による心室流出障害）では、α2-アゴニストの使用によって起こる徐脈と後負荷の増大は、動物にとって有益であるかもしれない（Lamontら、2002年）。 キシラジンは呼吸器系に様々な影響を及ぼすが、メデトミジンは高用量で使用した場合、または他の精神安定剤、オピオイド、麻酔薬と併用した場合に著しい呼吸抑制を伴う (Paddleford, 1999)。 そのため、α2-アゴニストを使用する際には、酸素の補給が推奨される。 Changら（2009）は、デクスメデトミジンがセボフルランと併用した場合、プロポフォールやミッドザオラムよりもウサギの換気抑制が少ないが、低血圧と徐脈をより多く誘発することを示した。 Henkeら（2005）は、ウサギにおいて、メデトミジン／ケタミン投与により一過性の高血圧が生じたが、平均動脈圧（MAP）は麻酔前のレベルまで低下したことを明らかにした。 これはキシラジン/ケタミン投与群のウサギのMAPより有意に高かった＜3182＞。