Pathogenesis

WG の原因はまだ不明ですが、いくつかの異なる研究が、この病気に関与していると思われるメカニズムを探り始め、将来的に治療介入の可能性を提供するようになりました。 ANCAを示すWG患者の大多数は、プロテイナーゼ-3（PR-3）に対する抗体特異性を有しているが、40-42、すべての患者がANCA陽性というわけではない。 Hauschild ら40 の研究では、13600 人以上の患者から 23700 以上の血清試料が検査され、そのうち 445 人が WG であった。 糸球体腎炎を伴わない限定的な白血病患者では、55%で ANCA が陽性であった。 しかし、糸球体腎炎を含む疾患を持つ患者では、ANCAは88%で陽性であった。 糸球体腎炎を含む重症の患者ほど、ANCA検査が陽性になる可能性が高いようです。 この研究や他の多くの研究から重要な点は、ANCA はすべての WG 患者に普遍的に存在するわけではないということです。 罹患組織におけるPR-3抗体と補体を含む免疫複合体を同定する試みは、一般に報われない。 したがって、検査感度の限界を除けば、疾患活動中の患者のかなりの少数派に ANCA が存在しないことは、ANCA に役割があるとしても、それは本質的な役割ではないことを示すだろう。 それにもかかわらず、通常はPR-3、時にはミエロペルオキシダーゼ（MPO）に特異性を持つANCAが、血管の活性化および損傷に関与していることを示すデータが多数ある。 プロテイナーゼ-3、MPO、その他様々な好中球細胞質酵素を表示する抗体の結合は、好中球の活性化、脱顆粒、スーパーオキシドの産生を促進します。 4647 in vitroの研究では、抗PR-3が内皮細胞に結合すると、非常に強力な好中球の走化性因子であるIL-8の内皮細胞産生が増加します48。 これらの事象と同時に、抗PR-3にさらされた内皮細胞は、IL-1αの産生と、凝固カスケードの主要な開始因子である組織因子を順次増加させる49。 単球も好中球と同様にPR-3を産生し、抗PR-3抗体で活性化されるとIL-8産生を著しく増加させ、好中球の走化性をさらに高める。50 内皮細胞もPR-3を産生・発現できれば、血管損傷をさらに促進することになる。 51-54 好中球と内皮細胞の活性化と傷害を促進するANCAの作用は、図5に要約されている。 簡単に言えば、これらのデータは、WG および顕微鏡的多発血管炎の病因における ANCA の役割を示唆する強力な状況証拠である。 これらの観察結果は、ANCAが血管損傷を促進する可能性を示しているが、臓器選択性の説明にはなっていない。 ANCA に基づく仮説は、気道や腎臓など WG で優先的に影響を受ける臓器を含む研究で、ANCA を介した傷害に有利な環境を提供することが示されれば、より興味をそそられるであろう」

WG の発症および促進における感染の役割の可能性は、依然として強い関心を集めている分野である。 WGおよび他の血管炎患者は、しばしば感染症を示唆する臨床的特徴を呈する。 特に、WGでは、ほとんどの場合、最初に気道が侵されることが注目される。 気管支肺胞洗浄液の検査では、寛解期の患者だけでなく、新たに診断された患者、疾患の再活性化を経験した患者も含まれています。 55-57 免疫学的に敏感な宿主に好中球性反応をもたらす気道刺激が、我々がWGとして認識する全身的事象を引き起こす可能性が示唆されている。 今日まで、気道生検標本の病理組織学的研究（微生物の特殊染色、細菌、マイコバクテリア、真菌、マイコプラズマおよび呼吸器ウイルスの培養を含む）は、原因となる感染因子を明らかにすることができなかった。 しかし、ほとんどの試みは従来の実験室で行われてきた。 ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を含むより高度な分子技術は、培養が異常に潔癖で、特殊な組織染色の感度が不十分であった他の疾患においても、感染因子を同定している

いくつかの理由から、感染性の病因をさらに追求することが奨励されるべきである。 いくつかの感染症は、ある種の血管炎と関連していることが知られている。 動脈硬化と血管の炎症が加速するマレック病は、ニワトリの鳥ヘルペスウイルスが原因である。 58 ヒトでは、B型肝炎、C型肝炎、エプスタイン・バー・ウイルス、パルボB19、HIVの感染に関連して、血管炎が起こることが報告されています。 しかし、これらの感染症に罹患した患者の多くは様々な臨床的問題を起こし、血管炎を発症するのは感染者のわずか9125>1%に過ぎません。 この観察から、このような特殊な疾患発現をもたらす宿主の異常が示唆される。 いくつかの動物実験がこの仮説を裏付けている。 例えば、外見上は正常である様々な免疫不全マウスが、ガンマヘルペスウイルス感染後に血管炎を発症する。 5960

血管炎の刺激としての持続的な感染は、ほとんどの場合、免疫抑制療法が生命を守り、患者が圧倒的な感染で死ぬことはないため、耐えられないという意見もあります。 しかし、B型肝炎やC型肝炎に伴う血管炎の患者は、ウイルス量が増加する一方で、免疫抑制療法によって大幅に改善することが多い。 同様のシナリオは、アリューシャン病ウイルスに感染したミンクでもよく報告されている。 ウイルスの系統によって病気の重症度が異なり、すべてのミンクが感染しやすいのですが、アリューシャンミンクは特に感染しやすいと言われています。 6162

血管炎と感染が同時に発生するこれらの動物モデルは、ヒトの血管炎と類似しています。 臓器や血管の病変は通常不均一で、「スキップ病変」と呼ばれる領域が多数存在します。 すべての生物に同じパターンの血管炎が生じるわけではありません。 ガンマヘルペスウイルス感染マウスモデルでは、病変は主に大動脈やその主枝などの大動脈に生じますが、アリューシャンミンクでは、病変は主に中小血管に認められます。 血管炎の臓器選択には、特定の組織基質への親和性、局所的な組織特性、臓器の血行動態の特徴、異なる部位での固有の免疫反応といった感染性物質の固有の性質が重要である可能性がある。 ヒトにおける最近の研究では、肺炎クラミジアやサイトメガロウイルスへの感染が動脈硬化の炎症成分を増強することが示唆されている。 これらの生物は、動物で認識されているシナリオと同様に、免疫学的に欠陥のある宿主の炎症反応を亢進させる可能性があるのだろうか？ 少なくともいくつかの特発性血管炎が感染性の病因であることが判明し、治癒的な治療が可能になることを期待している。 他の疾患では、肉芽腫性炎症はTh1サイトカイン（IL-2、IFN-γ、TNF-α）を産生する感作CD4+T細胞を介するプロセスであることが判明している。 WGに同様の炎症が存在することから、組織傷害と血管炎が異常なTh1免疫反応によって媒介されているのではないかという疑問が生じる。 このメカニズムに対する支持は、いくつかの研究から得られている。 サイトカイン産生における量的および質的異常は、WGおよび関連する血管炎症候群で報告されている。 WG患者では、IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α6364の血清レベルの上昇と、循環単核細胞によるTNF-αの産生の増加が報告されている65。 より最近の研究では、in situの活動的な血管炎病変における炎症性サイトカインの産生に焦点が当てられている。 逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、in situ ハイブリダイゼーション、免疫組織化学的手法により、WG および活動性糸球体腎炎の患者の腎糸球体で IL-1 および TNF-α の産生の増加が認められている66。 Weyandら67は、同様の方法で、もう一つの肉芽腫性血管炎症候群である巨細胞性動脈炎患者の側頭動脈切片にIL-1、TNF-α、IL-6、IL-2、IFN-γ、およびTGF-βのmRNAを発見している。 リウマチ性多発筋痛患者の組織学的に正常な側頭動脈を用いた並行研究では、IL-1、TNF-α、IL-6、IL-2のmRNAが検出されたが、組織サンプルにはIFN-γ配列が含まれていなかったことから、IFN-γが明白な動脈炎への進行に関与しているかもしれないということが示唆された。

Ludvikssonらによる最近のデータは、WGの肉芽腫性炎症に関連するT細胞がTh1サイトカインパターンに偏っているという今日までで最も説得力のある証拠を提供している68。 活動性の WG 患者の末梢血リンパ球の研究では、CD4+ T 細胞は、正常対照からの CD4+ T 細胞よりも 10-20 倍高いレベルの IFN-γ と有意に多くの TNF-α を産生することが示された。 一方、WG患者のT細胞が産生するTh2関連サイトカイン（IL-4、IL-5、またはIL-10）のレベルには、対照群と比較して差がなかった。 WG病変がTh1細胞分化に偏ったT細胞と関連しているという発見は、IFN-γを産生するT細胞の主要な誘導因子であるIL-12の調節に異常があることを示唆している。 Ludvikssonらは、最も高いレベルのIL-12産生が疾患活動中の患者の単球で得られたものの、疾患活動停止中の患者の単球でもIL-12の産生量が増加していることを観察した68。このことは、IL-12産生の増加が、炎症プロセスに対する二次効果ではなく、むしろWGにおける主要な特徴であることを示唆している。

これらの観察に基づいて、WG患者が環境的な障害（感染症など）や自己抗原にさらされると、マクロファージのIL-12反応が過剰になり、Th1サイトカインの不均衡な産生を引き起こすという仮説が立てられている。 このようなTNF-αやINF-γの異常な産生は、WGの特徴である肉芽腫性炎症性血管病変を引き起こし、永続させる可能性がある。 この過程は、好中球、内皮細胞、単球の活性化を促進するANCAによってさらに影響を受けると思われる。 しかし、先に述べたように、WG患者のかなりの少数がANCA陰性であるため、このプロセスにおけるANCAの本質的な役割は考えられません。 これらの知見は、WGの治療にとって重要な意味を持つ可能性がある。 特に、Th1経路とIL-12産生をダウンレギュレートするアプローチが、炎症を止める可能性があることが示唆された。 このことは、外因性IL-10の添加により、活動性WG患者の末梢血単核細胞によるINF-γ産生が用量依存的に遮断されるという知見からも支持される68

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