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しわしわ症候群

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ATP6V0A2ポンプの重要性Edit

液胞ATPase（V-ATPase）はエンドソーム膜系内に見られる細胞内コンパートメントのpHを調節しています。 V-ATPaseは、V0ドメインとV1ドメインの2つの機能ドメインからなる多タンパク質複合体である。 V1ドメインはATPの加水分解を触媒し、エンドソームの脂質二重層にあるV0チャンネルを通してプロトンを送り出す。 Vacuolar ATPasesは、腎細胞や破骨細胞の細胞膜にも局在している。 破骨細胞では、V-ATPaseはプロトンを骨表面に送り出すのに必要である。 破骨細胞では、V-ATPaseがプロトンを骨表面に送り出すのに必要であり、プロトンはその後、骨吸収に使われる。 腎細胞では、V-ATPaseはプロトンを尿に送り出すのに使われる。 これにより、血液中への重炭酸塩の再吸収が促進される。 ATP6V0A2遺伝子は、a-サブユニット（V0ドメインに存在する）のa2アイソフォームをコードしている。 a2サブユニットはV-ATPaseを膜に固定し、またプロトン輸送に直接関与している。 ATP6V0A2は、ATP6V0A2遺伝子によってコードされている。 ATP6V0A2ポンプはほぼ全ての細胞に存在し、細胞外マトリックス成分の分泌を含む分泌経路の小胞融合プロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられている。

タンパク質成熟におけるゴルジ体の機能編集

しわ状皮膚症候群（WSS）の文脈では、最も重要な細胞内構造はゴルジ装置である。 ゴルジ体は、タンパク質や脂質が細胞膜に送られる前、および/または細胞外環境に分泌される前に処理するため、内膜システムの重要な部分である。 ゴルジ体は、タンパク質や脂質が合成される小胞体を出た後、システルナと呼ばれる膜に結合した極性のある一連のスタックに組織化されており、この中をタンパク質が順番に輸送される。 分泌や細胞膜への輸送を目的としたタンパク質は、まずシスゴルジに到達し、その後、内側ゴルジ、トランスゴルジを経由して輸送される。 ゴルジ体では、タンパク質は翻訳後修飾を受ける。 表皮細胞の細胞外マトリックス（ECM）を構成するタンパク質の糖鎖修飾は、WSSの文脈では最も重要なPTMイベントである。 ゴルジ体における糖鎖形成には、N-結合型糖鎖形成とO-結合型糖鎖形成の2種類があり、N-結合型糖鎖形成は細胞外マトリックスに、O-結合型糖鎖形成は細胞内マトリックスにそれぞれ存在する。 分泌を目的としたタンパク質の糖鎖付加は、ゴルジ装置内でのタンパク質の順行によって行われる。 分泌されるタンパク質は、分泌小胞として細胞膜に輸送される。 ゴルジ装置内の逆行性輸送も重要である。 タンパク質の糖鎖修飾を行う酵素をゴルジ体の正しい位置に保持するためには、これらの酵素がゴルジ体に逆行する輸送が必要である。 さらに、逆行性輸送は、ミスフォールディングしたタンパク質を小胞体に戻す、あるいはタンパク質のフォールディングと成熟が完了するまでゴルジ体内で保持するという品質管理機能も担っている。 糖転移酵素やグリコシダーゼなどのタンパク質修飾酵素の活性は、ゴルジ体の内腔のpHに依存する。 内腔のpHはゴルジのシス領域からトランス領域へ進むにつれて酸性に傾いていく（pHが低下する）。 pHの低下が妨げられると、グリコシル化の効率や順序に大きな影響を与えることになる。 ゴルジ体のpH勾配を維持することは、分泌前のタンパク質の翻訳後修飾を適切に行うために重要である。

WSSEの遺伝的原因 edit

ATP6V0A2遺伝子のミスセンスおよび/またはナンセンス変異を持つ患者は、しわくちゃ皮膚症候群（WSS）または常染色体劣性皮膚緩膜II型（ARCL II）（別の皮膚緩膜疾患）を表現型的に示すことが示されてきた。 WSSはARCL IIの軽症型と考える人もいるが、WSSの遺伝的原因はまだ分かっていない。 WSSとARCL IIの患者の多くは、a2-サブユニットの機能低下を示している。 これらのATP6V0A2の変異は、糖鎖生合成の欠損やゴルジ装置構造の欠損と関連している。

ゴルジ体の機能異常とWSSEの臨床症状

WSSは、表皮細胞の細胞外マトリックスを構成する弾性繊維系の欠陥が特徴である。 皮膚の弾性繊維系は、エラスチン（通常は非糖化）と糖化蛋白（フィブリン、フィブロネクチン、コラーゲン）から構成され、エラスチンは糖化され、フィブロネクチンは糖化される。 ATP6V0A2の機能不全によるタンパク質の糖鎖付加異常や分泌不全が、表皮細胞の弾性線維系に影響を及ぼしていると考えられている。 ATP6V0A2ポンプはゴルジ体内部に高発現している。 ATP6V0A2は、主に内側ゴルジ体およびトランスゴルジ体に存在する。 ATP6V0A2は、内側ゴルジ体およびトランスゴルジ体を酸性化し、その常在酵素（例えばグリコシダーゼや糖転移酵素）が適切に機能するようにする。 したがって、ATP6V0A2遺伝子の変異は、これらのグリコシレーション酵素に必要なpH勾配を作り出すATP6V0A2の能力を低下させ、N-およびO-結合型グリコシル化に異常をきたす結果となる。 皮膚の物理的特性は表皮細胞の弾性繊維系の構造タンパク質に大きく依存しているため、糖鎖形成の異常は弾性繊維の構造的欠陥につながり、その結果、WSSで見られる弾力性のない皮膚につながる可能性がある。 また、WSS患者ではトロポエラスチンと呼ばれる皮膚の別のECM成分の分泌が欠損していることがある。 トロポエラスチンが細胞から分泌される過程は、小胞の酸性pHに依存している。 pHの上昇（酸性度の低下）により、小胞内のトロポエラスチンが早期に凝集（コアセルベーション）すると考えられている。 コアセルベーションのプロセスは、ECMにおけるエラスチンの適切な会合に不可欠であると考えられている。 コアセルベーションは細胞外のECM内（ECMは小胞よりもアルカリ性の環境）で起こらなければ、適切な弾性繊維の組み立てはできない。 しかし、小胞内のATP6V0A2ポンプの欠陥は小胞の内腔のpHを上昇させ、コアセルベーションが早期に起こり、弾性線維の組み立てに欠陥が生じる。 弾性繊維を作るためのタンパク質の組み立てとグリコシル化の異常は、ARCL2やWSSに伴う結合組織の表現型を説明するが、これらの患者の神経発達障害や成長障害を説明しない(18)。 エラスチンは脳や骨の成長には必要ない。 しかし、ゴルジ体酸性化異常による脳や骨に特異的なECMタンパク質の分泌異常・障害が、ARCL2.

の神経・骨格の欠損につながると考えられている。