La FDA vient d’approuver une nouvelle formulation d’oxybate pour le traitement de la somnolence diurne excessive ou de la cataplexie chez les patients de 7 ans et plus atteints de narcolepsie. Vos patients doivent-ils en changer ?

Par Sree Roy

Depuis plus d’une décennie et demie, le Xyrem (oxybate de sodium) est prescrit aux patients atteints de narcolepsie qui présentent une cataplexie ou une somnolence diurne excessive. C’était la seule thérapie approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour le traitement de la cataplexie (bien que les médecins du sommeil prescrivent également d’autres médicaments en dehors des indications pour soulager le symptôme de la faiblesse musculaire).

Marché par Jazz Pharmaceuticals plc, le Xyrem a démontré son efficacité pour la gestion de la narcolepsie. Mais chaque millilitre de la solution orale contient 91 mg de sodium. Pour replacer ce chiffre dans son contexte, l’American Heart Association recommande un apport maximal de 2 300 mg de sodium par jour pour les adultes et affirme que la limite idéale se situe plutôt autour de 1 500 mg. Ainsi, aux doses courantes d’oxybate de sodium de 6 g, 7,5 g et 9 g, les patients consomment respectivement 1 092 mg, 1 365 mg et 1 638 mg de sodium – soit presque l’apport maximal recommandé pour toute leur journée, avant même toute consommation de nourriture ou de boisson.

« Un régime pauvre en sodium est un élément important pour la santé de tout le monde, mais surtout pour les patients atteints de narcolepsie, dont on sait qu’ils présentent des facteurs de risque cardiovasculaire accrus », déclare Rob Iannone, MD, vice-président exécutif, recherche et développement chez Jazz Pharmaceuticals. « Il est extrêmement important que les médecins du sommeil soient aussi informés que possible des risques cardiovasculaires que présentent les patients narcoleptiques et des effets négatifs potentiels d’un apport élevé en sodium. » C’est particulièrement pertinent parce que la narcolepsie est un trouble à vie avec des besoins thérapeutiques à vie, ajoute-t-il.

Depuis près d’une décennie, les scientifiques travaillent à la création d’un traitement de la narcolepsie à plus faible teneur en sodium qui serait aussi efficace que le Xyrem. Avec le Xywav (oxybates de calcium, de magnésium, de potassium et de sodium) de Jazz Pharmaceutical, récemment approuvé par la FDA, la société indique qu’elle a enfin réussi. Xywav tire parti d’autres ions chargés positivement qui « n’ont pas les effets négatifs du sodium » avec l’oxybate, dit Iannone, ce qui donne une solution orale avec 92% moins de sodium que Xyrem.

« Il y a des proportions élevées de patients atteints de narcolepsie qui sont déjà confrontés à des problèmes cardiovasculaires qui nécessitent un traitement médicamenteux », dit-il. « Il y avait aussi des patients à qui on ne donnait pas de Xyrem en raison de problèmes cardiovasculaires sous-jacents, donc ces patients auront une nouvelle option de traitement. »

Pourquoi cela a-t-il été si long ? Les différences pharmacocinétiques entre Xywav et Xyrem – Xywav a une Cmax (concentration sérique maximale) plus faible que Xyrem – ont fait que Xywav n’a pas pu être développé par de simples études de bioéquivalence, mais a plutôt nécessité des essais d’efficacité. La pharmacocinétique légèrement différente pourrait être favorable, selon l’investigateur principal de l’étude de phase 3 Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, qui note également que les résultats des essais de phase 3 de Xywav montrent qu’il est équivalent à Xyrem en termes d’efficacité et de sécurité.

Dosage de Xywav &Données de sécurité

Lorsque les patients commencent Xywav après l’oxybate de sodium, il faut commencer à une dose équivalente, puis titrer en fonction de l’efficacité et de la tolérance. « La plupart des patients sont passés à une dose équivalente » dans l’essai de phase 3, dit Bogan. « En tant que groupe, un seul ajustement a probablement été effectué. Les cliniciens ajusteront nos patients au fil du temps. »

Les deux médicaments Xyrem et Xywav nécessitent deux doses à avaler à plusieurs heures d’intervalle. Mais le Xywav est plus flexible : Contrairement au Xyrem, il peut être dosé de manière asymétrique (en raison de la Cmax plus faible de Xywav). Bogan compare la pharmacocinétique à  » l’effet shampoing « , expliquant que c’est comme si  » la première fois, vous faites sortir l’huile ; la deuxième fois, vous obtenez beaucoup de mousse. »

« Nous avons constaté cliniquement que le dosage asymétrique aide parfois à l’amélioration en termes d’événements indésirables et de résultats », dit Bogan, qui est professeur clinique associé à l’école de médecine de l’Université de Caroline du Sud et un responsable médical de SleepMed à Columbia, SC.

Comme Xyrem, Xywav est approuvé par la FDA pour les enfants dès 7 ans. Il n’y avait pas d’enfants dans les essais cliniques de Xywav, mais « la FDA était disposée à prendre en compte les données d’efficacité chez les enfants dans Xyrem, en plus des données de sécurité, d’efficacité et de pharmacocinétique dans Xywav », dit Iannone.

Le profil de sécurité de Xywav est équivalent à celui de Xyrem, dit Bogan. Il fait l’objet d’un avertissement encadré en tant que dépresseur du système nerveux central (SNC) et pour son potentiel d’abus et de mauvaise utilisation. En raison de ces risques, Xywav ne sera disponible que par le biais d’un programme restreint dans le cadre d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS), le « Xywav and Xyrem REMS Program ».

Les effets indésirables qui ont impacté 5 % ou plus des adultes dans l’essai de phase 3 étaient les suivants : maux de tête, nausées, vertiges, diminution de l’appétit, parasomnie, diarrhée, hyperhidrose, anxiété et vomissements. « Le profil des effets secondaires chez les patients déjà sous oxybate de sodium était plus faible dans ce groupe de cohorte que dans les autres cohortes. Donc, si les patients ont déjà pris de l’oxybate de sodium, ils ont pu plus facilement faire la transition vers Xywav que les patients naïfs », explique Bogan.

Selon lui, « c’est en quelque sorte une évidence de mettre tout le monde sous Xywav, en supposant que la dépense soit comparable », dit Bogan.

Transition de Xyrem à Xywav

Des résumés sur l’essai de phase 3 ont été publiés à World Sleep 2019 et Virtual SLEEP 2020, et les données suggèrent que les patients peuvent passer en douceur de Xyrem à Xywav sans problèmes liés à l’efficacité ou à la sécurité.

L’essai clinique de phase 3 a été conçu en partie pour étudier les transitions des patients de leurs traitements actuels (le cas échéant) à Xywav. Pour les patients prenant des anticataplectiques hors AMM, l’essai leur a permis de rester sous leur traitement actuel pendant deux semaines tout en commençant Xywav, afin d’atténuer le rebond potentiel de la cataplexie.

L’essai a été conçu pour que les patients puissent changer de traitement « d’une manière qui minimise les symptômes qu’ils pourraient avoir avec la narcolepsie », dit Iannone. « Certains patients étaient sous Xyrem ; d’autres étaient sous d’autres anticataplectiques…. L’étude a non seulement démontré le niveau d’efficacité attendu comme on pourrait s’y attendre de Xyrem, mais aussi que la transition peut se faire de manière transparente, de sorte que les patients ne ressentent pas de symptômes indésirables. »

Bogan ajoute : « Nous avons beaucoup appris sur la cataplexie de rebond. Lorsque vous vous sevrez, nous avons pu constater que la cataplexie augmentait rapidement et peut-être même au-delà de la ligne de base »

L’essai de phase 3 était une bonne représentation de la vie réelle des patients atteints de narcolepsie de type 1, dit Bogan, en termes de gravité et de médicaments actuels contre la narcolepsie. Par rapport aux patients d’un cabinet de sommeil typique, « s’il y a quelque chose, ils auraient pu être plus graves ou plus définis », dit-il.

Bogan prévoit de publier les résultats complets de l’étude de phase 3 dans une revue à comité de lecture. « Nous allons voir beaucoup de littérature en sortir, en termes d’expérience avec d’autres thérapies anticataplétiques et avec la capacité de transition des patients », dit-il.

Qu’est-ce qui se passe ensuite pour Xywav ?

Jazz Pharmaceuticals prévoit de lancer Xywav d’ici la fin de 2020, après la mise en œuvre du REMS.

Bogan dit qu’il considère Xywav comme un médicament de première ligne pour les patients atteints de narcolepsie, bien qu’il commence historiquement les patients sous un médicament d’éveil avant de les introduire dans le Xyrem (et vraisemblablement Xywav, une fois disponible). Il pense que la plupart des patients qui sont sous Xywav ou Xyrem seront également sous stimulants pour la gestion de la narcolepsie. « Je commence généralement par les stimulants, je vois comment ils se comportent, puis je commence le , » dit Bogan, ajoutant que si un patient a une cataplexie, souvent il les mettra sous Xyrem en même temps que le stimulant.

Bogan a vu la narcolepsie avoir un impact négatif sur la qualité de vie des patients – mais a également vu les thérapies médicamenteuses améliorer considérablement leur vie. Donc, selon lui, « le message important est que nos patients atteints de narcolepsie méritent de connaître ce nouveau médicament ».

Sree Roy est rédacteur en chef de Sleep Review.