Reference

Endpoint : carcinogenicity : oral Type d’information : étude expérimentale Adequacy of study : key study Reliability : 2 (reliable with restrictions) Rationale for reliability incl. deficiencies : other : Statut BPL inconnu, étude proche d’une ligne directrice, publiée dans une revue de la littérature par des pairs, limitations dans la conception et/ou le rapport mais autrement adéquat pour l’évaluation. Qualificateur : équivalent ou similaire à la ligne directrice Ligne directrice : Méthode UE B.32 (test de cancérogénicité) Principes de la méthode si autre que la ligne directrice : Du xylène mélangé a été administré par gavage oral à des groupes de 50 rats F344/N mâles et 50 femelles à des doses de 0, 250 ou 500 mg/kg pc/jour pendant 103 semaines. Les animaux ont été observés pour la survie, les signes cliniques et le gain de poids corporel et soumis à une nécropsie complète avec histopathologie des tissus à la fin.
Conformité BPL : non spécifiée Espèce : rat Souche : autre : F344/N Sexe : mâle/femelle Détails sur les animaux d’essai ou le système d’essai et les conditions environnementales : ANIMAUX D’ESSAI
– Source : Laboratoires d’élevage Charles River, Kingston, NY, USA
– Âge au début de l’étude : 7 semaines
– Logement : 5 par sexe/cage dans des cages en polycarbonate
– Régime alimentaire : NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA) ; disponible ad libitum
– Eau : ad libitum
– Période d’acclimatation : 19 jours
CONDITIONS ENVIRONNEMENTALES
– Température : 23° ± 1°C
– Humidité : 40 – 60%
– Changement d’air : 15 changements d’air/hr
– Photopériode : 12 h/j de lumière ; 12 h/j d’obscurité
DATES DE VIE : Du : 30 juin 1980 à : 2 juillet 1982
Route d’administration : orale : gavage Véhicule : huile de maïs Détails sur l’exposition : Oral (gavage) : 0, 250 ou 500 mg/kg de xylènes (mélangés) dans de l’huile de maïs ; 4 mL/kg
Préparation : Des portions pesées de xylènes (mélangés) ont été placées dans un cylindre gradué et mélangées à de l’huile de maïs pour obtenir le volume approprié. Les mélanges ont été secoués vigoureusement pendant 10 secondes.
Durée maximale de stockage : 2 semaines
Conditions de stockage : Environ 24ºC, 46% d’humidité sous une lumière fluorescente. Vérification analytique des doses ou des concentrations : oui Détails sur la vérification analytique des doses ou des concentrations : Les concentrations de xylènes dans l’huile de maïs ont été analysées par chromatographie en phase gazeuse avec détection par ionisation de flamme après extraction avec du méthanol.

Pendant les études de 2 ans, les préparations de doses ont été analysées une fois tous les 2 mois, avec des concentrations variant de 94,6% à 106,9% (dans les 10% de concentrations cibles). Durée du traitement / de l’exposition : 5 jours par semaine pendant 103 semaines. Fréquence du traitement : Une fois par jour (5 jours / semaine). Remarques : Doses / Concentrations:
0, 250 ou 500 mg/kg
Base:
concentration nominale
Nombre d’animaux par sexe et par dose : 50 mâles / 50 femelles par groupe Animaux témoins : oui, véhicule concomitant Détails sur la conception de l’étude : Justification du choix de la dose : Sur la base de la dépression de la prise de poids à 1 000 mg/kg chez les deux sexes dans les études de 14 jours et chez les mâles dans les études de 13 semaines et des signes cliniques dans les études de 14 jours, les doses sélectionnées pour les rats pour les études de 2 ans étaient de 0, 250 et 500 mg/kg de xylènes (mélangés) dans l’huile de maïs par gavage, administrées 5 jours par semaine. Observations et examens effectués et fréquence : OBSERVATIONS SUR LE CÔTÉ DE LA CAGE : Oui
– Tous les animaux ont été observés deux fois par jour
OBSERVATIONS CLINIQUES DÉTAILLÉES : Oui
– Les signes cliniques ont été enregistrés une fois par jour pendant 16 mois, puis une fois par mois.
POIDS CORPOREL : Oui
– Les poids corporels ont été enregistrés une fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par mois
EXAMEN OPHTHALMOSCOPIQUE : Pas de données
HAEMATOLOGIE : Pas de données
CHIMIE CLINIQUE : Aucune donnée
URINALYSES : Aucune donnée
EXAMEN NEUROBEHAVIOURAL : Aucune donnée
Les données ont été enregistrées dans le système de données des essais biologiques de cancérogenèse du NTP. Les éléments de données comprenaient des informations descriptives sur les produits chimiques, les animaux, le plan expérimental, la survie, le poids corporel et les résultats pathologiques individuels.
Sacrifice et pathologie : Nécropsie et examen histopathologique réalisés sur tous les animaux, dans la mesure du possible. Au cours de la nécropsie, tous les organes et tissus ont été examinés à la recherche de lésions grossièrement visibles. Les tissus ont été conservés dans du formol tamponné neutre à 10 %, inclus dans de la paraffine, sectionnés et colorés à l’hématoxyline et à l’éosine. Les tissus suivants ont été examinés : lésions macroscopiques et masses tissulaires, ganglions lymphatiques mandibulaires, glande salivaire, fémur, y compris moelle, glande thyroïde, parathyroïdes, intestin grêle, côlon, foie, prostate / testicules ou ovaires / utérus, cœur, œsophage, estomac, cerveau, thymus, trachée, pancréas, rate, peau, poumons et bronches principales, reins, glandes surrénales, vessie, hypophyse, yeux (si grossièrement anormaux) et glande mammaire. Statistiques : Analyses de survie : Kaplan et Meier (1958) ; Cox (1972) et Tarone (1975). Toutes les valeurs P indiquées pour l’analyse de survie sont bilatérales. Calcul de l’incidence des lésions néoplasiques et non néoplasiques. Analyse de l’incidence des tumeurs : Mantel et Haenszel (1959). Des tests corrigés de continuité ont été utilisés dans l’analyse de l’incidence des tumeurs, et les valeurs P rapportées sont unilatérales. Analyses des tables de survie : méthode de Mantel-Haenszel (1959) utilisée pour obtenir une valeur P globale. Méthode des tables de survie de Cox (1972) et de Tarone (1975). La variable sous-jacente prise en compte par cette analyse est le délai avant le décès dû à la tumeur. Analyses des tumeurs incidentes– (Haseman, 1984) Analyses non ajustées–Principalement, des méthodes ajustées à la survie sont utilisées pour évaluer l’incidence des tumeurs. Le test exact de Fisher pour les comparaisons par paire et le test de tendance linéaire de Cochran-Armitage (Armitage, 1971 ; Gart et al., 1979). Signes cliniques : effets observés, liés au traitement Mortalité : mortalité observée, liée au traitement Poids corporel et changements de poids : effets observés, liés au traitement Résultats histopathologiques : non néoplasiques : aucun effet observé Résultats histopathologiques : néoplasiques : aucun effet observé Détails sur les résultats : Mortalité – Bien que la mortalité ait été liée à la dose chez les rats mâles (survie finale : témoin véhicule 36/50, faible dose 26/50, forte dose 20/50), bon nombre des décès précoces chez les mâles traités étaient liés au gavage. La survie des mâles à forte dose était significativement inférieure à celle du contrôle véhicule après la semaine 103.

Poids corporel – Les poids corporels des rats mâles à forte dose étaient inférieurs de 5 à 8 % à ceux des témoins du véhicule après la semaine 59.
Découvertes tumorales – Il n’y a pas eu de changements significatifs dans les incidences de lésions néoplasiques ou non néoplasiques considérées comme liées à l’administration de xylènes (mixtes).
Découvertes testiculaires – Bien que les incidences globales de tumeurs à cellules interstitielles aient été comparables dans les groupes de rats mâles (témoin véhicule, 43/50 ; faible dose,38/50 ; forte dose, 41/49), les analyses ajustées en fonction de la survie ont indiqué une incidence accrue dans le groupe à forte dose par rapport aux témoins véhicule. Cet effet apparent était principalement dû aux animaux morts entre les semaines 62 et 92, pour lesquels l’incidence des tumeurs des cellules interstitielles était de 13/13 pour le groupe recevant la dose élevée, contre 4/9 pour les témoins du véhicule. Les incidences de tumeurs étaient comparables pendant les autres intervalles de temps. Il est douteux que cet effet marginal soit lié au composé.
Système hématopoïétique et hypophyse – Des diminutions liées à la dose des incidences de leucémie à cellules mononucléaires (contrôle véhicule,22/50 ; faible dose, 18/50 ; forte dose, 11/50) et d’adénome ou de carcinome de l’hypophyse (combinés) (contrôle véhicule, 24/49 ; faible dose, 22/50 ; forte dose, 12/45) ont été observées chez les rats mâles. Cependant, ces différences étaient principalement dues à une diminution de la survie du groupe recevant la dose élevée par rapport à celle des témoins du véhicule.
Sexe : mâle/femelle Base du niveau d’effet : autre : aucune preuve de la cancérogénicité des xylènes (mélangés) pour les rats F344/N mâles ou femelles ayant reçu 250 ou 500 mg/kg Remarques sur le résultat : autre : Type d’effet : cancérogénicité (information migrée) Conclusions : Il n’y avait aucune preuve de cancérogénicité liée au traitement après l’administration par gavage de xylènes mélangés à des rats F344/N mâles et femelles à des doses de 0, 250 ou 500 mg/kg de poids corporel/jour pendant un maximum de 103 semaines. Résumé :

La cancérogénicité du xylène mixte a été étudiée chez des rats F344/N mâles et femelles après administration orale (gavage) de doses de 0, 250 ou 500 mg/kg de poids corporel/jour pendant 103 semaines. Les animaux ont été observés pour la survie, les signes cliniques et le gain de poids corporel et ont été soumis à une nécropsie complète avec histopathologie des tissus au moment du sacrifice. Il n’y a pas eu de preuve de cancérogénicité liée au traitement chez les deux sexes dans ces conditions.