Alpha2-Agonistes

Les alpha2-agonistes tels que la xylazine et la médétomidine sont des agents sédatifs-hypnotiques qui procurent une sédation, une relaxation musculaire et une analgésie. La médétomidine est le mélange racémique de l’énantiomère D actif (dexmédétomidine) et de l’énantiomère L inactif. La médétomidine n’est plus disponible dans le commerce et a été remplacée par son isomère racémique, la dexmédétomidine (Dexdomitor®). Les autres alpha2-agonistes comprennent la romifidine et la détomidine, qui sont généralement réservées à l’utilisation chez les bovins et les chevaux.

Les alpha2-agonistes exercent leurs effets cliniques en se liant aux récepteurs alpha2 présynaptiques, ce qui entraîne un retour négatif et une réduction de la noradrénaline provenant des neurones centraux et périphériques. Les récepteurs alpha2 situés dans la moelle épinière dorsale modulent et relaient la transmission de la douleur (Pan et al., 2008). Les alpha2-agonistes sont situés dans le système nerveux central, le tractus gastro-intestinal, l’utérus, les reins et les plaquettes (Paddleford, 1999). Ces médicaments varient dans leur sélectivité pour les différents récepteurs alpha. Une étude de Virtanen et al. (1988) a montré que la sélectivité α2/α1 était la suivante : médétomidine (1620:1), détomidine (260:1), clonidine (220:1) et xylazine (160:1). Par conséquent, la médétomidine est la plus puissante et nécessitera une dose plus faible pour avoir un effet que la clonidine ou la xylazine. Il y aura également moins d’effets α1 avec les agents α2 plus sélectifs. L’activation des adrénorécepteurs α1 périphériques peut entraîner une vasoconstriction, une salivation, une piloérection et une mydriase alors que l’activation des adrénorécepteurs α1 centraux peut entraîner une augmentation de l’activité locomotrice et de l’éveil (Duteil et al…, 1990).

Les alpha2-agonistes peuvent être utilisés comme agents uniques pour produire une sédation et une relaxation musculaire pour faciliter la contention à court terme ou peuvent être utilisés pour fournir une sédation et une analgésie pour des procédures diagnostiques mineures.

En outre, les alpha2-agonistes ont été utilisés comme prémédicaments à l’anesthésie soit comme agents uniques ou en combinaison avec des opioïdes ou des tranquillisants chez des animaux sains avec un dysfonctionnement cardiovasculaire ou respiratoire minimal (Ko et al., 1992). Lorsqu’ils sont administrés avec des opioïdes, une sédation profonde et une analgésie renforcée sont courantes. Le risque de bradycardie est accru avec cette association en raison de l’augmentation des effets sur le tonus vagal secondaire à la synergie des récepteurs couplés à la protéine G. L’administration d’agents anticholinergiques pour réduire l’occurrence de la bradycardie n’est généralement pas recommandée car il a été démontré qu’elle provoque des dysrythmies (Short, 1991), de l’hypertension et augmente la demande en oxygène et la charge de travail du myocarde (Monteiro et al., 2009). Si la bradycardie est sévère et met le patient en danger, la ligne de conduite la plus appropriée serait d’inverser l’agoniste α2 avec un antagoniste des adrénorécepteurs α2 (Pypendop et al, 1998 ; Sinclair, 2003).

Les effets sédatifs, les propriétés analgésiques et myorelaxantes des alpha2-agonistes en font des adjuvants utiles lorsqu’ils sont associés à un antagoniste de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA) tel que la kétamine pour produire une immobilisation à court terme et une anesthésie chirurgicale (Difilippo et al., 2004 ; Henke et al., 2005 ; Marini et al., 1992 ; Mero et al., 1989). Chez le lapin, l’association de kétamine et de médétomidine a produit une anesthésie chirurgicale de durée moyenne (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) ont montré qu’une dose de médétomidine-cétamine de 0,25/15 mg/kg avec un supplément d’isoflurane fournissait une anesthésie suffisante pour une orchidectomie ou une ovariohystérectomie. L’administration intramusculaire a été associée à un début d’anesthésie plus rapide mais à un niveau d’inconfort plus élevé chez le lapin que l’administration sous-cutanée. En raison de la dépression respiratoire observée avec cette combinaison, les auteurs ont conseillé l’intubation afin de fournir un supplément d’oxygène. L’effet de la médétomidine a été inversé par l’atipamazole, mais il convient de noter que cela annule également les propriétés analgésiques. Hedenqvist et al. (2001) ont également montré qu’une dose de médétomidine-cétamine de 0,25/15 mg/kg permettait d’obtenir une anesthésie chirurgicale de 15 à 30 minutes. Contrairement aux lapins, une dose de médétomidine-cétamine de 0,5/40 mg/kg n’a permis qu’une immobilisation chez les cobayes et n’a pas produit une anesthésie chirurgicale adéquate (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) ont comparé le niveau d’anesthésie fourni par la kétamine-xylazine (30/2,5 mg/kg IM, SC et IP), la médétomidine (0,5 mg/kg IM) et le pentobarbital (37 mg/kg IP) chez des cobayes. On a constaté que la kétamine-xylazine produisait une anesthésie fiable pour une procédure de 45 minutes, tandis que la médétomidine seule induisait une sédation mais pas d’anesthésie. Henke et al. (2004) ont comparé plusieurs régimes anesthésiques chez des chinchillas et ont montré que la kétamine-xylazine (40/2,0 mg/kg IM) produisait la plus longue période d’anesthésie chirurgicale, suivie de la médétomidine-cétamine (0,06/5,0 mg/kg IM), et enfin du midazolam-médétomidine-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Cependant, le temps de récupération était le plus court dans les deux derniers groupes. Le besoin d’entretien des agents anesthésiques inhalants est généralement réduit de manière drastique lorsqu’ils sont utilisés conjointement avec des alpha2-agonistes.

La yohimbine et l’atipamazole sont des alpha2-antagonistes utilisés pour inverser les effets de la xylazine et de la médétomidine ou de la dexmédétomidine respectivement (Lipman et al., 1987). Une étude de Virtanen et al. (1989) a montré une sélectivité des récepteurs α2/α1 de 8526:1 pour l’atipamazole et de 40:1 pour la yohimbine. Par conséquent, l’atipamazole est un antagoniste des récepteurs α2 plus puissant que la yohimbine et est l’antagoniste préféré de la médétomidine et de la dexmédétomidine. L’administration d’atipamazole ou de yohimbine par voie IV peut induire une hypotension et une tachycardie (Maze et al., 1991), de sorte que l’administration par voie IM est recommandée.

Les effets secondaires des alpha2-agonistes comprennent une augmentation initiale de la résistance vasculaire systémique dans les tissus périphériques entraînant une bradycardie réflexe suivie d’une diminution à médiation centrale du débit cardiaque et d’une hypotension ultérieure. En raison des effets indésirables cardiovasculaires potentiels, les alpha2-agonistes ne doivent pas être utilisés chez les animaux dont l’hémodynamique ou le cœur est compromis (Greene, 2002). Cependant, dans certains modèles d’insuffisance cardiaque (par exemple, obstruction du débit ventriculaire due à une cardiomyopathie hypertrophique), la bradycardie et l’augmentation de la postcharge qui se produisent avec l’utilisation d’alpha2-agonistes peuvent être bénéfiques pour l’animal (Lamont et al., 2002). La xylazine a des effets variables sur le système respiratoire tandis que la médétomidine est associée à une dépression respiratoire significative lorsqu’elle est utilisée à des doses plus élevées ou en conjonction avec d’autres tranquillisants, opioïdes ou anesthésiques (Paddleford, 1999). Par conséquent, un supplément d’oxygène est conseillé lors de l’utilisation d’alpha2-agonistes. Chang et al. (2009) ont montré que la dexmédétomidine produisait moins de dépression ventilatoire chez le lapin lorsqu’elle était associée au sévoflurane que le propofol ou le midzaolom, mais qu’elle induisait davantage d’hypotension et de bradycardie. Henke et al. (2005) ont montré que chez les lapins, l’administration de médétomidine/cétamine a entraîné une hypertension transitoire mais que la pression artérielle moyenne (PAM) a diminué jusqu’aux niveaux préanesthésiques. Cette pression était significativement plus élevée que la PAM du groupe de lapins ayant reçu de la xylazine-cétamine.