Agents du SNC de la classe des 1,4 benzodiazépines exercent vraisemblablement leurs effets en se liant à des récepteurs stéréospécifiques en plusieurs sites du système nerveux central. Leur mécanisme d’action exact est inconnu. Cliniquement, toutes les benzodiazépines provoquent une activité dépressive du système nerveux central liée à la dose, variant d’une légère altération de la performance des tâches à l’hypnose.

absorption

Après administration orale de XANAX (comprimés à libération immédiate), l’alprazolam est facilement absorbé. Les concentrations maximales dans le plasma surviennent une à deux heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose administrée ; pour la gamme de doses de 0,5 à 3,0 mg, on a observé des concentrations maximales de 8,0 à 37 ng/mL. En utilisant une méthodologie de dosage spécifique, on a constaté que la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’alprazolam était d’environ 11,2 heures (fourchette : 6,3-26,9 heures) chez des adultes en bonne santé.

La biodisponibilité absolue moyenne de l’alprazolam provenant des comprimés XANAX XR est d’environ 90 %, et la biodisponibilité relative par rapport aux comprimés XANAX est de 100 %. La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l’alprazolam après l’administration des comprimés XANAX XR sont similaires à celles des comprimés XANAX, à l’exception d’une vitesse d’absorption plus lente. Le ralentissement de la vitesse d’absorption entraîne une concentration relativement constante qui se maintient entre 5 et 11 heures après l’administration. La pharmacocinétique de l’alprazolam et de deux de ses principaux métabolites actifs (4-hydroxyalprazolam et α-hydroxyalprazolam) est linéaire, et les concentrations sont proportionnelles jusqu’à la dose quotidienne maximale recommandée de 10 mg administrée une fois par jour. Des études à doses multiples indiquent que le métabolisme et l’élimination de l’alprazolam sont similaires pour le produit à libération immédiate et le produit à libération prolongée.

L’alimentation a une influence significative sur la biodisponibilité des comprimés XANAX XR. Un repas riche en graisses pris jusqu’à 2 heures avant l’administration des comprimés XANAX XR a augmenté la Cmax moyenne d’environ 25 %. L’effet de ce repas sur le Tmax dépendait du moment du repas, avec une réduction du Tmax d’environ 1/3 pour les sujets mangeant immédiatement avant la dose et une augmentation du Tmax d’environ 1/3 pour les sujets mangeant 1 heure ou plus après la dose. L’étendue de l’exposition (ASC) et la demi-vie d’élimination (t1/2) n’ont pas été affectées par le fait de manger.

Il y avait des différences significatives dans la vitesse d’absorption du comprimé XANAX XR, selon le moment de la journée où il était administré, la Cmax étant augmentée de 30 % et le Tmax diminué d’une heure après l’administration de la dose le soir, par rapport à la dose du matin.

distribution

Le volume apparent de distribution de l’alprazolam est similaire pour XANAX XR et XANAX Comprimés. In vitro, l’alprazolam se lie (80 %) aux protéines sériques humaines. L’albumine sérique représente la majorité de la liaison.

métabolisme

L’alprazolam est largement métabolisé chez l’homme, principalement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), en deux métabolites majeurs dans le plasma : le 4-hydroxyalprazolam et l’α-hydroxyalprazolam. Une benzophénone dérivée de l’alprazolam est également retrouvée chez l’homme. Leurs demi-vies semblent être similaires à celle de l’alprazolam. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre pour les deux métabolites hydroxylés de l’alprazolam (4-hydroxyalprazolam et α-hydroxyalprazolam) étaient similaires pour les comprimés XANAX et XANAX XR, ce qui indique que le métabolisme de l’alprazolam n’est pas affecté par la vitesse d’absorption. Les concentrations plasmatiques de 4-hydroxyalprazolam et d’α-hydroxyalprazolam par rapport à la concentration d’alprazolam inchangé après l’administration de XANAX XR et de comprimés XANAX ont toujours été inférieures à 10 % et à 4 %, respectivement. Les puissances relatives rapportées dans les expériences de liaison aux récepteurs des benzodiazépines et dans les modèles animaux d’inhibition des crises induites sont de 0,20 et 0,66, respectivement, pour le 4-hydroxyalprazolam et l’α-hydroxyalprazolam. Des concentrations aussi faibles et les puissances moindres du 4-hydroxyalprazolam et de l’α-hydroxyalprazolam suggèrent qu’il est peu probable qu’ils contribuent beaucoup aux effets pharmacologiques de l’alprazolam. Le métabolite benzophénone est essentiellement inactif.

élimination

L’alprazolam et ses métabolites sont excrétés principalement dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’alprazolam après l’administration du comprimé XANAX XR varie de 10,7 à 15,8 heures chez l’adulte sain.

Populations particulières

Bien que des études pharmacocinétiques n’aient pas été réalisées chez des populations particulières avec les comprimés XANAX XR, les facteurs (tels que l’âge, le sexe, l’insuffisance hépatique ou rénale) qui affecteraient la pharmacocinétique de l’alprazolam après l’administration de comprimés XANAX ne devraient pas être différents avec l’administration de comprimés XANAX XR.

Des modifications de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion des benzodiazépines ont été signalées dans divers états pathologiques, notamment l’alcoolisme, l’insuffisance de la fonction hépatique et l’insuffisance de la fonction rénale. Des modifications ont également été mises en évidence chez les patients gériatriques. Une demi-vie moyenne de l’alprazolam de 16,3 heures a été observée chez des sujets âgés en bonne santé (intervalle : 9,0-26,9 heures, n=16) par rapport à 11,0 heures (intervalle : 6,3-15,8 heures, n=16) chez des sujets adultes en bonne santé. Chez les patients atteints de maladie alcoolique du foie, la demi-vie de l’alprazolam était comprise entre 5,8 et 65,3 heures (moyenne : 19,7 heures, n=17) par rapport à 6,3 et 26,9 heures (moyenne = 11,4 heures, n=17) chez les sujets sains. Dans un groupe de sujets obèses, la demi-vie de l’alprazolam a varié entre 9,9 et 40,4 heures (moyenne=21,8 heures, n=12) par rapport à 6,3 et 15,8 heures (moyenne=10,6 heures, n=12) chez les sujets sains.

En raison de sa similitude avec d’autres benzodiazépines, on suppose que l’alprazolam subit un passage transplacentaire et qu’il est excrété dans le lait maternel.

race

Les concentrations maximales et la demi-vie de l’alprazolam sont environ 15 % et 25 % plus élevées chez les Asiatiques que chez les Caucasiens.

pédiatrie

La pharmacocinétique de l’alprazolam après administration du comprimé XANAX XR chez les patients pédiatriques n’a pas été étudiée.

sexe

Le sexe n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’alprazolam.

fumée de cigarette

Les concentrations d’alprazolam peuvent être réduites jusqu’à 50% chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs.

interactions médicamenteuses

L’alprazolam est principalement éliminé par métabolisme via le cytochrome P450 3A (CYP3A). La plupart des interactions qui ont été documentées avec l’alprazolam sont avec des médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A4.

Les composés qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A devraient augmenter les concentrations plasmatiques d’alprazolam. Les produits pharmaceutiques qui ont été étudiés in vivo, ainsi que leur effet sur l’augmentation de l’ASC de l’alprazolam, sont les suivants : kétoconazole, 3,98 fois ; itraconazole, 2,70 fois ; néfazodone, 1,98 fois ; fluvoxamine, 1.96 et l’érythromycine, 1,61 (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS – Interactions médicamenteuses).

On s’attend à ce que les inducteurs de la CYP3A diminuent les concentrations d’alprazolam, ce qui a été observé in vivo. La clairance orale de l’alprazolam (administré en dose unique de 0,8 mg) est passée de 0,90±0,21 ml/min/kg à 2,13±0,54 ml/min/kg et le t1/2 d’élimination a été raccourci (de 17,1±4,9 à 7,7±1,7 h) après l’administration de 300 mg/jour de carbamazépine pendant 10 jours (voir PRÉCAUTIONS-Interactions médicamenteuses). Cependant, la dose de carbamazépine utilisée dans cette étude était assez faible par rapport aux doses recommandées (1000 à 1200 mg/jour) ; l’effet aux doses habituelles de carbamazépine est inconnu.

Les interactions impliquant les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, le ritonavir) et l’alprazolam sont complexes et dépendent du temps. De faibles doses de ritonavir à court terme (4 doses de 200 mg) ont réduit la clairance de l’alprazolam à 41 % des valeurs témoins, ont prolongé sa demi-vie d’élimination (valeurs moyennes, 30 contre 13 h) et ont renforcé les effets cliniques. Cependant, lors d’une exposition prolongée au ritonavir (500 mg, deux fois par jour), l’induction du CYP3A a compensé cette inhibition. L’ASC et la Cmax de l’alprazolam ont été réduites de 12 % et 16 %, respectivement, en présence de ritonavir (voir rubrique MISES EN GARDE).

La capacité de l’alprazolam à induire ou à inhiber les systèmes enzymatiques hépatiques humains n’a pas été déterminée. Cependant, il ne s’agit pas d’une propriété des benzodiazépines en général. De plus, l’alprazolam n’a pas modifié le taux de prothrombine ou le taux plasmatique de warfarine chez des volontaires de sexe masculin auxquels on a administré de la warfarine sodique par voie orale.