2.1 Inhibition des métalloprotéases matricielles par les flavonoïdes

La capacité d’utiliser les flavonoïdes comme inhibiteurs des MMP dans la régulation des conditions pathologiques graves a été étudiée au cours des deux dernières décennies et la plupart des flavonoïdes se sont avérés efficaces pour supprimer l’activité des MMP.

Les effets de l’irradiation ultraviolette (UV) de la lumière du soleil sur le photovieillissement de la peau ont été largement étudiés, et il a été montré que l’irradiation UV des fibroblastes de la peau humaine, soit in vitro, soit sur la peau humaine in vivo stimule la surexpression des gènes des MMP, y compris la métalloprotéinase matricielle-1 (MMP-1, collagénase-1), qui jouent un rôle important dans la dégradation des composants de l’ECM pendant le photovieillissement de la peau . Afin de développer de nouveaux agents antiphotovieillissement, Kim et al. ont examiné l’effet inhibiteur des extraits du produit marin Zostera marina sur la MMP-1 et ont découvert que la lutéoline supprimait l’expression de la MMP-1 dans les fibroblastes de la peau humaine (Hs68), tandis qu’Aslam et al. ont démontré que l’accumulation de MMP-1 dans le milieu conditionné par les fibroblastes était considérablement réduite en présence de quercétine, de lutéoline, de kaempférol et de naringénine, les principaux constituants de l’extrait de peau de grenade. De même, les flavonoïdes, tels que la quercétine, le kaempférol, l’apigénine et la wogonine, se sont avérés être des inhibiteurs de MMP-1 et ont également inhibé l’induction de MMP-1 en supprimant l’activation du facteur de transcription, la protéine activatrice-1 (AP-1) dans une culture de fibroblastes dermiques néonataux humains traités au 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate (TPA). Par conséquent, certains flavonoïdes végétaux peuvent être bénéfiques pour traiter certains troubles inflammatoires de la peau et pour protéger la peau du photovieillissement. En outre, les flavonoïdes apigénine et lutéoline suppriment l’expression de la MMP-1 induite par les UV-A via la protéine kinase activée par des agents mitogènes et la signalisation AP-1-dépendante dans les kératinocytes humains HaCaT, tandis que le méthoxyflavonoïde isosakuranetin inhibe l’expression de la MMP-1 induite par les UV-B dans les cellules HaCaT par la suppression des voies de la kinase ERK1/2. Pour étudier la relation structure-activité des composés flavonoïdes sur leurs effets inhibiteurs de l’activité MMP-1, Sim et al. ont examiné les effets de plusieurs flavonoïdes in vitro et sur des fibroblastes dermiques humains induits par les UV-A et ont démontré que la myricétine, la quercétine, le kaempférol, la lutéoline, l’apigénine et la chrysine inhibaient les activités collagénasiques, de manière dose-dépendante, et l’expression de MMP-1. De plus, ils ont montré que les effets inhibiteurs des flavonoïdes sur l’expression de la MMP-1 dans les fibroblastes dermiques humains dépendent du nombre et de l’ordre des groupes OH dans la structure du flavonoïde.

Afin de s’adapter aux demandes de criblage des inhibiteurs de la MMP-1 et à la caractérisation structurelle et biochimique plus poussée des études sur les complexes enzyme-inhibiteur, Lu et al. ont rapporté une méthode améliorée pour l’expression de haut niveau du domaine catalytique soluble de la MMP-1 humaine (cd-MMP-1) dans Escherichia coli. À cette fin, 17 flavonoïdes liés à la structure ont été testés pour leur effet inhibiteur sur la cd-MMP-1 soluble et six composés (lutéoline, fisétine, kaempférol, morine, myricétine et quercétine) étaient actifs avec une valeur IC50 inférieure à 10 μM. Parmi eux, la fisétine, l’inhibiteur le plus puissant, a été identifiée comme un inhibiteur de type mixte de cd-MMP-1.

L’arthrose (OA) est une maladie chronique progressive associée à des mécanismes compliqués qui impliquent la synovite et la destruction du cartilage articulaire . Les cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1β (IL-1β), sont soupçonnées de causer des dommages au cartilage de l’arthrose en induisant l’expression des MMP dans les chondrocytes d’une manière autocrine/paracrine . Zheng et al. ont montré pour la première fois que le flavonoïde chrysine inhibait de manière significative l’expression de MMP-1, MMP-3 et MMP-13 induite par IL-1β dans les chondrocytes humains atteints d’arthrose. De même, la baicaline, un flavonoïde prédominant isolé de la racine sèche de Scutellaria baicalensis Georgi, a notamment empêché l’expression de MMP-1, MMP-3 et MMP-13 induite par l’IL-1β au niveau de l’ARNm et des protéines. Afin d’identifier le potentiel thérapeutique pour la dégradation du cartilage et ses mécanismes d’action, Lim et al. ont examiné les effets de l’apigénine et de la wogonine sur l’induction de MMP-13 et ont montré que ces flavonoïdes d’origine naturelle régulent à la baisse l’expression de MMP-13 dans les cellules chondrocytaires humaines SW1353 traitées par l’interleukine IL-1β. Les résultats de ces études ont montré que l’inhibition de l’expression et de l’activité des MMP est une stratégie attrayante pour contrer l’arthrose.

Les MMP, en particulier les gélatinases MMP-2 et MMP-9, jouent un rôle important dans l’invasion du cancer et ont été trouvés surexprimés dans presque tous les types de cancers . L’association de la consommation de thé vert avec la prévention du développement du cancer est basée sur plusieurs observations épidémiologiques. L’effet du principal flavanol présent dans le thé vert, l’épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), sur les deux gélatinases les plus fréquemment surexprimées dans le cancer et l’angiogenèse (MMP-2 et MMP-9) ainsi que sur l’invasion des cellules tumorales et leur chimiotaxie a été examiné. Les résultats de cette étude ont montré que l’EGCG inhibe de manière dose-dépendante et indépendante de la précipitation l’activité des deux métalloprotéinases dégradant le collagène et la gélatine de la membrane basale, MMP-2 et MMP-9, et qu’il augmente également l’expression de TIMP-1 et TIMP-2, qui bloquent l’activité des MMP activées. De plus, Cheng et al. ont montré que l’EGCG forme un complexe réversible avec MMP-2, inhibant ainsi l’activité enzymatique. Plus précisément, l’EGCG n’a pas interféré avec la liaison de la MMP-2 au collagène de type I, mais il a significativement augmenté la liaison de la pro- et de la MMP-2 activée au TIMP-2.

Pour étudier l’interaction des flavonoïdes avec la sécrétion des MMP, Huang et al. ont signalé que la quercétine supprimait la production de MMP-2 et de MMP-9 induite par le facteur de croissance épidermique dans les cellules A431 de carcinome squameux humain. De plus, Lin et al. ont montré que la quercétine supprimait efficacement l’expression du gène de la MMP-9 induite par le TPA en supprimant les cascades de la protéine kinase C/kinase régulée par le signal extracellulaire et de la protéine c-Jun/activateur-1, avec pour conséquence la suppression de la formation de colonies, de la migration tumorale et de l’invasion des cellules de carcinome mammaire humain. En utilisant des simulations de docking et de dynamique moléculaire, Saragusti et al. ont montré que la quercétine interagissait dans le sous-site S1′ du site actif de MMP-9. De plus, l’analyse de la relation structure-activité a démontré que les substitutions R 3′-OH et R 4′-OH du flavonoïde étaient pertinentes pour la propriété inhibitrice de l’activité de MMP-9. Récemment, Lan et al. ont démontré que ce flavonoïde inhibait la migration et l’invasion des cellules dans la lignée cellulaire d’ostéosarcome humain en régulant le facteur inductible de l’hypoxie, HIF-1α, le facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires, VEGF, ainsi que l’expression de MMP-2 et MMP-9 in vitro, et que la quercétine améliorait la métastase tumorale in vivo dans le modèle de souris nude à ostéosarcome. La génistéine, un isoflavonoïde de la famille des légumineuses, régule également l’invasion cellulaire et le processus métastatique en inhibant l’activité de MMP-2 et MMP-9 dans les lignées cellulaires de la prostate. Parmi les composés naturels qui contribuent à protéger des états pathologiques tels que le cancer, d’autres flavonoïdes ont été analysés, dont le flavonoïde des agrumes, la nobilétine. Ce flavonoïde polyméthoxy inhibe l’invasion in vitro des cellules de fibrosarcome humain HT-1080 dans le modèle Matrigel et régule à la baisse l’expression de MMP-1 et MMP-9 mais régule à la hausse celle de TIMP-1, ce qui suggère que la nobilétine empêche l’invasion tumorale non seulement en supprimant la production de MMP mais aussi en augmentant la production de TIMP-1 dans les cellules tumorales. En outre, la nobilétine a une capacité distincte de supprimer fortement l’expression et la production de MMP-7, probablement en bloquant l’activité AP-1 dans les cellules cancéreuses colorectales humaines HT-29 .

Afin de trouver de nouveaux inhibiteurs de MMPs à partir de ressources naturelles, Matchett et al. ont démontré que les fractions enrichies en flavonoïdes des myrtilles basses (Vaccinium angustifolium) peuvent réguler à la baisse les activités de MMP-2 et MMP-9 dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine DU145, ce qui suggère qu’une meilleure compréhension des propriétés complexes des flavonoïdes, en particulier celles de la myrtille basse, peut permettre de développer et d’affiner le rôle des flavonoïdes dans la prévention de la carcinogenèse et des métastases. En outre, Zheng et al. ont exploré les effets de la dégueline, un flavonoïde isolé de plusieurs espèces végétales, telles que Derris trifoliata et Mundulea sericea, et ont démontré que ce composé naturel était capable de moduler la migration et l’invasion des cellules cancéreuses pancréatiques humaines en régulant à la baisse l’expression de MMP-2 et MMP-9.

Les effets de la baicaleine dans l’inhibition de l’expression de MMP-2 et MMP-9 ont été étudiés in vitro, montrant que la baicaleine inhibe la migration et l’invasion des cellules de cancer colorectal en réduisant l’expression de MMP-2 et MMP-9 via la suppression de la voie de signalisation de la protéine kinase B et des kinases régulées par le signal extracellulaire . De même, la baicaleine inhibe significativement la migration et l’invasion des cellules de mélanome B16F10 en supprimant l’expression et l’activité de MMP-2 et MMP-9. Ainsi, la baicaleine pourrait être un candidat potentiel pour le développement de traitements chimiothérapeutiques du cancer colorectal et du mélanome. La diosmine, un flavonoïde glycosylé provenant d’espèces d’agrumes et de feuilles d’olivier, présente un potentiel cytotoxique en supprimant la surexpression de MMP-2 et MMP-9 dans les cellules cancéreuses de la peau A431, ce qui indique le potentiel anti-invasif de ce composé polyphénolique. L’effet inhibiteur significatif sur MMP-2 et MMP-9 dans la lignée cellulaire de fibrosarcome humain HT-1080 a également été démontré pour les flavonoïdes glycosylés de l’halophyte Salicornia herbacea, l’isorhamnetine 3-O-b-d-glucoside et la quercétine 3-O-b-d-glucoside . Plus récemment, Crascì et al. ont rapporté que les flavones apigénine, lutéoline, et leurs glucosides respectifs montrent une sélectivité différente contre MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, et MMP-13. En particulier, les aglycones apigénine et lutéoline sont très sélectifs vis-à-vis de MMP-9 et MMP-13 par rapport aux autres MMP. Cependant, ces flavones ont une bonne capacité à interagir avec les métalloprotéases et peuvent également être des composés principaux pour un développement ultérieur.