Le rôle de la famille Wnt et des gènes homeobox

Les événements embryonnaires décrits ci-dessus sont dirigés, dans une large mesure, par l’expression de ligands sécrétés de la famille des sites d’intégration MMTV de type wingless (Wnt) (WNT4, WNTa, WNT7a) et de régulateurs transcriptionnels de la famille des gènes homeobox (HOX) (Fig. 10.1).4-6 Ce programme morphogénétique ne peut se dérouler qu’en l’absence d’hormone anti-müllérienne (AMH), un membre de la famille du facteur de croissance transformant β fabriqué par les cellules de sertoli des testicules fœtaux. En l’absence de testostérone, les canaux müllériens s’allongent et se développent pour former les trompes de Fallope, l’utérus, le col de l’utérus et la partie supérieure du vagin. La phase d’élongation des canaux müllériens nécessite un certain nombre de facteurs. Étant donné leur origine embryonnaire commune, le développement précoce chez la souris des reins, des uretères et de l’appareil reproducteur est étroitement lié et implique d’autres gènes spécifiques, notamment Pax2, Lim1, Emx2, ainsi que les membres des familles de gènes Wnt et abdominal-B HOXA.7 Lim1 code pour un facteur de transcription qui, avec PAX2, est essentiel au développement de l’appareil urogénital. Les souris Lim1 nulles sont dépourvues d’utérus et d’oviductes.8 Les souris Pax2 nulles sont dépourvues de reins, d’uretères et de voies génitales.9 L’élongation caudale du canal paramesonéphrique est absente. EMX2 est un autre facteur de transcription de la famille des gènes homéodomaines qui semble être essentiel au développement du tractus urogénital.10 EMX2 est fortement exprimé dans l’utérus adulte et son expression est corrélée à la prolifération cellulaire et semble être inhibée par le gène homéobox, HOXA10. Il y a une diminution de l’expression de PAX2 et LIM1, et le produit du gène de la polarité segmentaire mésenchymateuse, WNT4, est également absent chez les souris dépourvues d’EMX2, ce qui suggère le rôle essentiel de ce facteur de transcription.

L’étude de souris avec une inactivation ciblée des gènes Wnt a révélé l’importance de ces molécules de signalisation dans le développement de l’appareil reproducteur4. Les canaux müllériens sont absents chez les souris femelles dépourvues de Wnt4, un gène exprimé dans le mésenchyme.5 De plus, les souris femelles dépourvues de WNT4 présentent une inversion sexuelle partielle due à la rétention des canaux wolffiens. Des cas de mutations nulles de WNT4 associées à une régression du canal müllérien et à un phénotype, y compris l’hyperandrogénie, ressemblant à celui de la souris knockout WNT4 ont été signalés chez les femmes.11 WNT9b est exprimé dans l’épithélium du canal müllérien et est nécessaire à l’extension du canal müllérien.12 La déficience de Wnt5a, un gène exprimé dans le mésenchyme du tubercule génital et du tractus génital, entraîne des souris avec des tubercules génitaux rabougris et l’absence d’organes génitaux externes.4 L’expression de WNT7a se trouve dans l’épithélium luminal du canal müllerien13 et participe à la signalisation paracrine vers le mésenchyme endométrial. Bien que des mutations de WNT7A n’aient pas été trouvées chez les femmes présentant des anomalies du canal müllérien14, chez les souris dépourvues de WNTta, l’oviducte n’est pas clairement délimité de la corne utérine supérieure, et l’utérus développe des caractéristiques cellulaires similaires au vagin (y compris un épithélium stratifié sans glandes utérines), et le muscle lisse utérin est désorganisé.8-9 L’expression postnatale de HOXA10 et HOXA11 dans l’utérus est également perdue. La bêta-caténine mésenchymateuse semble être l’effecteur essentiel en aval de la voie WNT7A, et médiateur de ses effets sur l’oviducte et le bon développement de l’utérus15. Les gènes de la famille Wnt, y compris les récepteurs et les molécules de signalisation en aval, sont également exprimés de manière régulée dans l’appareil reproducteur adulte, ce qui indique qu’ils ont d’autres rôles que ceux impliqués dans les événements morphogénétiques précoces, notamment la régulation de l’action des hormones stéroïdiennes dans les tissus adultes (abordée plus loin dans le chapitre).4-6,16-19

Les gènes HOX codent pour une famille de facteurs de transcription conservés au cours de l’évolution qui contient une homéodomaine de liaison à l’acide désoxynucléique (ADN) de 60 acides aminés.6 Ils jouent un rôle essentiel dans l’organisation des cellules le long de l’axe antéro-postérieur et les orientent vers une voie de développement particulière. Les gènes HOX des mammifères sont répartis en quatre groupes différents, désignés par les lettres A à D, chaque groupe étant organisé selon une disposition linéaire parallèle à l’ordre d’expression le long de l’axe antérieur-postérieur du corps. L’expression des gènes HOXA dans l’appareil reproducteur de l’homme et de la souris est conservée, HOXA9 étant exprimé dans les trompes de Fallope, HOXA10 et HOXA11 dans l’utérus, HOXA11 dans le col de l’utérus et HOXA13 dans la partie supérieure du vagin.6 Bien qu’il existe une distribution régionale cohérente de l’expression des gènes HOX le long de l’appareil reproducteur, il existe des preuves d’une certaine redondance fonctionnelle entre les gènes adjacents. Comme les gènes WNT, les gènes HOXA sont également exprimés dans l’utérus adulte et leur expression est régulée par les hormones stéroïdes (œstrogènes et progestérone). HOXA10 et HOXA11 ont tous deux été impliqués dans le processus d’implantation.20

L’importance de la famille des gènes homeobox dans la fonction de l’appareil reproducteur a été démontrée par des délétions ciblées dans des gènes HOXA spécifiques. Une autre découverte importante a été que le syndrome main-pied-génital et le syndrome de Guttmacher, des conditions autosomiques dominantes qui affectent les os des mains et des pieds et causent des anomalies de l’appareil reproducteur (y compris l’utérus bicornu), sont causés par des mutations dans le gène HOXA1321,22. Cependant, à ce jour, des mutations dans les gènes HOXA7 à HOXA13 et dans le cofacteur du gène HOX, pre B-cell leukemia homeobox1 (PBX1), n’ont pas encore été trouvées chez des sujets présentant une absence congénitale de l’utérus et du vagin. Les souris présentant des délétions ciblées dans les gènes HOXA10 et HOXA11 présentent des anomalies subtiles de la morphologie utérine, y compris la transformation du segment utérin supérieur en une histologie semblable à celle de l’oviducte (mutants HOXA10) ; une réduction du développement du stroma endométrial et de l’expression du facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) est observée chez les mutants HOXA1120,23. Notamment, les femelles nullizygotes HOXA10 et HOXA11 sont infertiles en raison d’un facteur utérin, ce qui implique ces gènes dans le processus d’implantation chez l’adulte. Les souris dépourvues de H6 homeobox 3 (Hmx3), un autre produit du gène du domaine homeobox, sont également infertiles en raison d’un défaut d’implantation associé à des perturbations de l’expression des gènes WNT et LIF.24

Les anomalies müllériennes représentent une collection complexe et rare de défauts de développement survenant chez 5% de la population générale. Selon le stade de développement auquel elles surviennent, ces anomalies de l’appareil reproducteur peuvent être légères (notamment une cloison utérine) ou graves avec une absence totale du col de l’utérus, de l’utérus et des trompes de Fallope. Elles peuvent être associées à l’infertilité, à l’endométriose et aux fausses couches, mais peuvent également nécessiter une correction chirurgicale et sont souvent découvertes au moment de la puberté, si ce n’est avant.25 Étant donné l’étroite interaction développementale entre le système müllérien et le système urinaire, il n’est pas surprenant que des agénésies combinées du canal rénal et du canal müllérien se produisent.26 Les modèles et la génétique des anomalies müllériennes fournissent un aperçu supplémentaire de l’embryologie de la morphogenèse de l’appareil reproducteur.

Le syndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) est l’aplasie congénitale ou l’hypoplasie sévère des dérivés adultes des canaux müllériens, y compris les trompes de Fallope, l’utérus, le col de l’utérus et le vagin supérieur. Bien que l’hypoplasie müllérienne puisse être une caractéristique de nombreux autres syndromes génétiques spécifiques27, dans le cas du MRKH, l’hypoplasie müllérienne est l’anomalie la plus importante. Le MRKH a une incidence d’au moins 1 femme sur 4500 et est communément sous-classé en type I, hypoplasie müllérienne isolée et type II, également connu sous le nom de somite müllérienne rénale cervico-thoracique (association MURCS), impliquant des anomalies rénales, squelettiques et auditives, ainsi que des anomalies cardiaques et digitales occasionnelles.11 Les anomalies rénales les plus courantes sont l’agénésie unilatérale, l’ectopie des reins et le rein en fer à cheval ; les anomalies squelettiques les plus courantes sont la fusion de vertèbres (généralement cervicales) et la scoliose. On observe la fusion d’au moins deux segments cervicaux, un cou court, une ligne de cheveux basse et une restriction des mouvements du cou, connus sous le nom de syndrome de Klippel-Feil.11 La base génétique de ces syndromes est largement inconnue, mais quelques anomalies génétiques ont été associées. Les variantes du nombre de copies (CNV), dues à des microdélétions et des microduplications, sont relativement courantes28, en particulier en 16p11.2 et 17q12. En outre, des CNV impliquant le gène SHOX (short stature homeobox) à Xp22 ont été détectés dans certaines séries de cas de MRKH,29 mais pas dans d’autres.30 Les études sur les gènes candidats, suggérés par les phénotypes de mutation chez la souris et chez l’homme, n’ont pas été gratifiantes, ne permettant pas d’associer les défauts des récepteurs de l’AMH, de la tumeur de Wilms 1 (WT1), de PAX2, de la galactose-1-phosphate uridyl transférase (GALT), du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR) ou des gènes du cluster HOXA au syndrome MRKH.

Plus récemment, une troisième entité distincte, le MRKH associé à l’hyperandrogénie, a été signalée et une association claire avec quatre défauts différents du gène WNT4 a été confirmée31-34. Des études sur les protéines WNT4 mutées en culture cellulaire et la déficience en WNT4 chez la souris suggèrent que l’hyperandrogénie est le résultat d’un échec de la répression médiée par WNT4 (via la stabilisation de la bêta caténine) de CYP17A1 et HSD3B2 ou seulement de CYP17A1. L’échec de la formation du canal müllérien semble résulter de la nécessité de la signalisation WNT4/beta-caténine dans le développement müllérien. De multiples séries de cas de MRKH sans hyperandrogénie n’ont pas trouvé d’association avec les mutations WNT4, ce qui renforce encore l’hypothèse que le MRKH avec hyperandrogénie est un trouble cliniquement et génétiquement distinct.29,35-38

Une approche clinique des patients MRKH doit inclure l’évaluation de l’imagerie de l’anatomie pelvienne, l’imagerie de l’anatomie rénale, la mesure de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’œstradiol et de la testostérone plasmatiques. En fonction des symptômes et des signes associés, les examens complémentaires peuvent inclure un électrocardiogramme (ECG), un audiogramme, une radiographie du squelette et une laparoscopie pelvienne. Un traitement par dilatateur ou la création d’un néovagin peuvent également être nécessaires pour permettre des rapports sexuels. Comme la gestation pour autrui chez une patiente MRKH lui permettrait d’avoir un enfant génétiquement apparenté, un test génétique ou un dépistage génétique préimplantatoire peut être indiqué.

La morphogenèse de l’appareil reproducteur féminin ne nécessite pas l’action des œstrogènes. Les oviductes, l’utérus, le col de l’utérus et le vagin se forment chez les souris présentant des mutations inactivatrices des deux récepteurs nucléaires des œstrogènes (ERα et ERβ).39 Malgré cette indépendance vis-à-vis des œstrogènes maternels ou fœtaux, la différenciation normale de l’appareil reproducteur féminin peut, paradoxalement, être perturbée par des œstrogènes exogènes40. Le diéthylstilbestrol (DES), un œstrogène synthétique qui provoque des anomalies de l’utérus et du col de l’utérus chez les femmes exposées (abordé plus loin dans ce chapitre), et les biphényles polychlorés suppriment l’expression de WNT7a et modifient le schéma d’expression de HOXA9 et HOXA10 dans l’appareil reproducteur murin par l’intermédiaire de ERα.39-41 Cela suggère que les altérations de l’expression des gènes HOXA et WNT sont le mécanisme moléculaire probable qui sous-tend les défauts anatomiques observés chez les femmes humaines exposées au DES in utero. La progestérone postnatale peut également inhiber le développement normal de la glande endométriale, comme cela a été montré chez la brebis néonatale.42 En utilisant ce modèle, il semble que l’endomètre aglandulaire implique une perturbation du système WNT,43 et illustre le fait que, bien que le développement normal puisse être indépendant des hormones stéroïdiennes, une exposition au mauvais moment peut altérer les voies normales de développement.