William Cavendish, 1er Duc de Newcastle
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Alors que la tension augmentait, Charles et le Parlement ont essayé de sécuriser les ports et les armes clés ; une tentative de Newcastle de capturer Hull en juillet échoue. Lorsque Charles déclara officiellement la guerre en août, Newcastle reçut le commandement des quatre comtés du nord, en grande partie parce qu’il était prêt à payer pour ses propres troupes. En novembre 1642, il avance dans le Yorkshire, lève le siège de York et oblige Lord Fairfax à se retirer après l’avoir attaqué à Tadcaster.
Les combats se poursuivent pendant l’hiver, alors que Newcastle tente de sécuriser un lieu de débarquement pour un convoi d’armes organisé par Henrietta Maria, qui se trouve en République néerlandaise pour acheter des armes. Il n’avait pas assez de troupes pour tenir toute la région, et les forces parlementaires, sous la direction de Lord Fairfax et de son fils Sir Thomas, conservèrent des villes clés comme Hull et Leeds. Fin février 1643, un convoi avec Henrietta Maria et des armes débarque à Bridlington, et est escorté jusqu’à Oxford. Combiné à une victoire à Adwalton Moor près de Leeds en juin, il est créé » marquis de Newcastle-upon-Tyne « .
La Ligue et le Pacte solennels de 1643 avaient créé un Comité des deux royaumes qui, pour la première fois, coordonnait la stratégie parlementaire dans les trois zones de guerre, Angleterre, Écosse et Irlande. En février 1644, les Écossais de Leven assiègent Newcastle, fermant ainsi le principal point d’importation des fournitures de guerre royalistes. Ils ne progressent guère, le marquis étant basé à proximité à Durham.
Deux semaines plus tard, le comte de Manchester défait une force royaliste à Selby. Newcastle doit quitter Durham, et tenir garnison à York, laquelle ville est assiégée par les Écossais, Sir Thomas Fairfax, et l’armée de l’Association orientale de Manchester. En mai, le prince Rupert quitte Shrewsbury et marche vers le nord ; le 29 juin, il arrive à Knaresborough, à 30 kilomètres de York, pour constater qu’il est confronté à une force supérieure. Malgré l’opposition de Newcastle, la plus grande bataille de la guerre a lieu le 2 juillet, à Marston Moor. Le résultat fut une défaite décisive des royalistes qui leur fit perdre le Nord, tandis que York se rendit le 16 juillet.
En tant que commandant militaire, Lord Clarendon décrivit Newcastle comme « apte à être un général comme un évêque ». Cependant, Marston Moor a été combattu contre son avis, alors qu’il était aussi assez intelligent pour comprendre ses limites, et recruter des subordonnés fiables. Après Marston Moor, Newcastle quitte l’Angleterre pour Hambourg, accompagné de ses deux fils et de son frère Charles ; en avril 1645, ils se rendent à Paris, où il rencontre et épouse sa seconde femme Margaret, demoiselle d’honneur de la reine Henrietta Maria. Pendant son séjour, Newcastle poursuit sa querelle avec le prince Rupert, suggérant à la reine de lui retirer son commandement.
La nouvelle marquise était une dramaturge et une romancière, et avait été demoiselle d’honneur de la reine Henrietta Maria. Leur mariage semble avoir été très heureux, et elle a écrit plus tard une biographie de lui. Son amour et son admiration pour sa femme s’expriment le mieux dans le beau sonnet qu’il a écrit en introduction à son chef-d’œuvre The Blazing World.
Newcastle part en 1648 pour Rotterdam avec l’intention de rejoindre le prince de Galles au commandement de la marine rebelle, et finit par élire domicile à Anvers, où il reste jusqu’à la Restauration. En avril 1650, il fut nommé membre du conseil privé de Charles II et, en opposition à Edward Hyde, il préconisa l’accord avec les Écossais. À Anvers, il vit dans la Rubenshuis (maison où le peintre Pierre Paul Rubens avait vécu de 1610 à sa mort en 1640) et crée son célèbre manège, exerce « l’art du manège » et publie son premier ouvrage sur l’équitation, Méthode et invention nouvelle de dresser les chevaux en 1658. Cet ouvrage a eu une influence sur l’un des plus grands maîtres d’équitation français, François Robichon de La Guérinière, ainsi que sur une figure plus controversée du dressage, Baucher. On dit aussi qu’il est l’inventeur des rênes de traction.