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Définition du syndrome WHIM

Le syndrome WHIM est un déficit immunitaire congénital rare, caractérisé par des verrues, une hypogammaglobulinémie, des infections et une myélokathexie – qui forment l’acronyme de son nom. Les personnes atteintes du syndrome WHIM sont plus sensibles aux infections bactériennes potentiellement mortelles. Dans une moindre mesure, elles sont également prédisposées aux infections virales. Les personnes atteintes sont particulièrement sensibles au papillomavirus humain (HPV), qui peut provoquer des verrues cutanées et génitales et peut potentiellement conduire au cancer. Les patients atteints du syndrome de WHIM présentent également des taux extrêmement faibles de certains globules blancs appelés neutrophiles, qui jouent un rôle en aidant l’organisme à combattre les infections, en particulier les infections bactériennes et fongiques.

Populations touchées

La plupart des personnes atteintes du syndrome de WHIM sont en fait d’abord diagnostiquées à tort avec un déficit immunitaire variable commun (DAVC), une forme plus répandue de déficit immunitaire ou un type plus courant de neutropénie. Le syndrome de WHIM est un trouble extrêmement rare et sa prévalence ou son incidence exacte dans la population générale est inconnue, bien qu’elle ait été estimée à environ 0,2 par million de naissances vivantes. Environ 60 cas ont été rapportés dans la littérature médicale. Il peut affecter les garçons et les filles en nombre égal et l’apparition de la maladie se produit généralement pendant la petite enfance ou l’enfance précoce.

Les symptômes du syndrome de WHIM peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre. Certains peuvent n’avoir que des symptômes légers, d’autres peuvent développer des complications potentiellement mortelles. En raison du petit nombre de cas identifiés, de l’absence d’études cliniques de grande envergure et de la possibilité que d’autres gènes influencent l’issue de la maladie, les prestataires de soins de santé ne peuvent pas dresser un tableau précis des symptômes et du pronostic associés.

Causes du syndrome de WHIM

La mutation à l’origine du syndrome de WHIM est héritée en tant que trait autosomique dominant, ce qui signifie qu’une seule copie d’un gène anormal est nécessaire pour que la maladie apparaisse. Le gène anormal peut être hérité de l’un ou l’autre des parents, ou peut être le résultat d’une nouvelle mutation chez l’individu affecté. Le risque de transmettre le gène anormal du parent affecté à l’enfant est de 50 % pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l’enfant qui en résulte.

Dans la plupart des cas, le syndrome de WHIM est causé par des mutations dans le gène qui crée le récepteur de la chimiokine CXCR4. Ces mutations sont appelées mutations de gain de fonction car elles entraînent une activité accrue. La protéine CXCR4 régule le mouvement des leucocytes, ou globules blancs. Dans le syndrome de WHIM, l’activité accrue du récepteur des chimiokines CXCR4 empêche la libération des neutrophiles matures de la moelle osseuse.

Certaines personnes présentant les symptômes caractéristiques du syndrome de WHIM ne présentent pas de mutation détectable du gène CXCR4, et leur trouble peut avoir d’autres causes génétiques.

Présentation clinique du syndrome de WHIM

Les individus ayant des antécédents d’infections bactériennes récurrentes, de neutropénie et de verrues récalcitrantes doivent être testés pour le syndrome de WHIM. Un autre résultat de laboratoire commun est que les neutrophiles et les lymphocytes sont faibles.

Généralement, les symptômes apparaissent pour la première fois dans la petite enfance lorsque la plupart des enfants atteints du syndrome de WHIM présentent des infections bactériennes répétées qui peuvent être légères ou graves, mais qui répondent généralement rapidement à une antibiothérapie. Le nombre et la fréquence des infections peuvent varier considérablement d’un enfant à l’autre. Les infections courantes comprennent les infections récurrentes de l’oreille moyenne (otite moyenne), les infections de la peau et des tissus sous-jacents (cellulite, impétigo, folliculite et abcès), la pneumonie bactérienne, la sinusite, les infections douloureuses des articulations (arthrite septique), les caries dentaires et l’infection des gencives (parodontite). Des infections osseuses (ostéomyélite), des infections des voies urinaires et des infections des membranes recouvrant le cerveau (méningite) ont également été signalées.

Les infections chroniques peuvent potentiellement provoquer des symptômes supplémentaires. Par exemple, certaines personnes souffrant d’infections répétées des oreilles peuvent présenter une perte d’audition. Des épisodes répétés de pneumonie peuvent éventuellement entraîner une bronchiecstase, c’est-à-dire l’élargissement des tubes des voies respiratoires du poumon. La bronchiecstase peut entraîner des infections pulmonaires répétées et des complications potentiellement graves.

Bien que la production de neutrophiles se produise normalement dans la moelle osseuse des personnes atteintes du syndrome de WHIM, lorsque ces globules blancs atteignent leur maturité, ils ne sont pas libérés dans la circulation sanguine mais sont au contraire piégés dans la moelle osseuse. Cette condition est appelée myélokathexie. Cela explique pourquoi les patients atteints du syndrome de WHIM présentent souvent une neutropénie, caractérisée par de faibles niveaux de neutrophiles circulants dans le sang, même s’ils ont un nombre normal de neutrophiles dans la moelle osseuse.

La plupart des patients atteints du syndrome de WHIM présentent également de faibles niveaux d’un autre type de globules blancs appelé lymphocyte B (également appelé cellule B), qui fabriquent des anticorps en réponse à une infection bactérienne ou virale. Par conséquent, les personnes atteintes présentent des taux faibles de certains anticorps, une condition connue sous le nom d’hypogammaglobulinémie. L’absence d’anticorps suffisants rend les individus sensibles aux infections par certains types de bactéries ou, dans une moindre mesure, par certains virus. Certaines personnes atteintes peuvent également présenter des taux faibles d’autres globules blancs, tels que les lymphocytes T ou les cellules tueuses naturelles, ou de tous les globules blancs, une condition appelée panleucopénie ou pancytopénie. Tous les patients ne présentent pas toutes ces caractéristiques.

Les patients atteints du syndrome de WHIM peuvent développer des verrues en raison d’une infection par le VPH, un virus qui n’infecte que les humains et qui compte plus de 150 types apparentés. Les verrues se développent généralement pendant l’adolescence, mais peuvent être observées dès la petite enfance. Les verrues peuvent être étendues et affecter les mains, les pieds, le visage et le tronc et elles réapparaissent souvent malgré le traitement. Les verrues muqueuses, orales et génitales peuvent se développer et sont associées à un risque accru de cancer. Les verrues associées au VPH réapparaissent fréquemment après une intervention chirurgicale ou un autre traitement conventionnel. Il est recommandé d’effectuer une surveillance régulière pour détecter rapidement et retirer chirurgicalement toute lésion HPV qui semble pré-maligne ou maligne.

Diagnostic du syndrome de WHIM

Un hémogramme complet montrera de faibles niveaux de neutrophiles, ou neutropénie, un degré variable de lymphopénie, et des niveaux d’hémoglobine et de plaquettes normaux à faibles. Les bilans initiaux peuvent également révéler une hypogammaglobulinémie.

Si le syndrome de WHIM est suspecté sur la base des tests initiaux, le prélèvement chirurgical et l’examen microscopique du tissu de la moelle osseuse (biopsie de la moelle osseuse) peuvent être effectués. Si cette biopsie confirme la myélokathexie, cela est fortement évocateur du syndrome de WHIM.

Traitement du syndrome de WHIM

Le traitement du syndrome de WHIM peut inclure un traitement de substitution par immunoglobulines, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), pour renforcer la production et la maturation des neutrophiles et réduire l’incidence des infections.

Le diagnostic rapide et le traitement agressif précoce des infections sont importants pour réduire la fréquence des infections bactériennes chroniques. Tous les patients ne nécessitent pas un traitement chronique.

L’utilisation d’un traitement de substitution par immunoglobulines a permis de réduire les infections chez les patients atteints du syndrome de WHIM. Le traitement par immunoglobuline, qu’il soit administré par voie intraveineuse (IVIG) ou sous-cutanée (SCIG), peut traiter l’hypogammaglobulinémie et contribuer à réduire la fréquence des infections bactériennes récurrentes.

La vaccination contre le VPH doit être fortement envisagée chez les patients atteints du syndrome de WHIM compte tenu de l’innocuité établie du vaccin et de la gravité des infections par le VPH chez ces patients. Une revaccination périodique peut être nécessaire, car les défauts immunitaires sous-jacents associés au trouble peuvent diminuer l’efficacité d’une telle protection.

Thérapies expérimentales pour le syndrome de WHIM

Les greffes de moelle osseuse (BMT) dans lesquelles les cellules souches sanguines d’une autre personne (appelées donneur allogène) peuvent être efficaces, mais il n’existe pas d’études spécifiques au syndrome de WHIM. Une greffe de cellules souches hématopoïétiques utilisant un don de sang de cordon ombilical apparié, a été réalisée chez un patient. Le patient a présenté une résolution complète de tous les symptômes cliniques sans autre besoin de traitement par immunoglobuline ou G-CSF.

Parce que le syndrome de WHIM est associé à une hyperfonction du récepteur de chimiokine CXCR4, les chercheurs ont proposé un traitement avec des médicaments qui inhibent l’activité de CXCR4. Un médicament, le plerixafor, est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour une utilisation chez les personnes se préparant à subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les premières études sur le plérixafor chez les patients atteints du syndrome WHIM montrent qu’il aide les neutrophiles et d’autres globules blancs à passer de la moelle osseuse à la circulation sanguine. D’autres recherches sont nécessaires pour déterminer la sécurité et l’efficacité à long terme du médicament pour le traitement des personnes atteintes du syndrome WHIM.

Références et ressources

1. Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles, Centre d’information sur les maladies génétiques et rares. Centre d’information sur les maladies génétiques et rares : Syndrome de WHIM. Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Consulté le 26 mars 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Paramètre de pratique pour le diagnostic et la gestion de l’immunodéficience primaire. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. Syndrome de WHIM. Organisation nationale pour les maladies rares. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publié en 2016. Consulté le 26 mars 2017.