L’importance de la pompe ATP6V0A2Edit

Les ATPases Vacuolaires (V-ATPase) régulent le pH des compartiments subcellulaires trouvés dans le système membranaire endosomal. Les V-ATPases sont des complexes multiprotéiques composés de deux domaines fonctionnels, un domaine V0 et un domaine V1. Le domaine V1 catalyse l’hydrolyse de l’ATP afin d’alimenter le pompage des protons à travers le canal V0, qui traverse la bicouche lipidique des compartiments endosomaux. Les ATPases vacuolaires sont également localisées dans la membrane plasmique des cellules rénales et des ostéoclastes. Dans les ostéoclastes, les V-ATPases sont nécessaires pour pomper les protons à la surface de l’os. Les protons sont ensuite utilisés pour la résorption osseuse. Dans les cellules rénales, les V-ATPases sont utilisées pour pomper les protons dans l’urine. Cela facilite la réabsorption du bicarbonate dans le sang. Le gène ATP6V0A2 code pour l’isoforme a2 de la sous-unité a (présente dans le domaine V0). La sous-unité a2 ancre la V-ATPase à la membrane, et elle est aussi directement impliquée dans le transport des protons. L’ATP6V0A2 est codée par le gène ATP6V0A2. La pompe ATP6V0A2 est présente dans pratiquement toutes les cellules et on pense qu’elle joue un rôle important dans le processus de fusion vésiculaire dans la voie sécrétoire, y compris la sécrétion de composants de la matrice extracellulaire.

La fonction de l’appareil de Golgi dans la maturation des protéinesEdit

La structure subcellulaire la plus importante dans le contexte du syndrome de la peau ridée (WSS), est l’appareil de Golgi. L’appareil de Golgi est une partie importante du système endomembranaire car il traite les protéines et les lipides avant leur livraison à la membrane plasmique et/ou leur sécrétion dans l’environnement extracellulaire. L’appareil de Golgi est organisé en une série polarisée d’empilements membranaires, appelés cisternes, à travers lesquels les protéines sont transportées en séquence après avoir quitté le réticulum endoplasmique (RE), où les protéines et les lipides sont synthétisés. Les protéines destinées à la sécrétion ou à l’acheminement vers la membrane plasmique arrivent d’abord au cis-Golgi, avant d’être acheminées par le médian et le trans-Golgi. Dans le Golgi, les protéines subissent d’importantes modifications post-traductionnelles (PTM). Dans le contexte du WSS, les événements PTM les plus significatifs sont la glycosylation des protéines composant la matrice extracellulaire (ECM) des cellules épidermiques. Les deux types d’événements de glycosylation dans le Golgi sont la glycosylation N-liée et la glycosylation O-liée. La glycosylation des protéines destinées à la sécrétion se produit par le mouvement vers l’avant des protéines dans l’appareil de Golgi. Les protéines destinées à la sécrétion sont ensuite acheminées vers la membrane plasmique dans des vésicules sécrétoires. Le transport rétrograde (vers l’arrière) dans l’appareil de Golgi est également important. Pour que les enzymes responsables de la glycosylation des protéines restent dans les bonnes régions du Golgi, il doit y avoir un transport rétrograde de ces enzymes vers l’appareil de Golgi. En outre, le transport rétrograde remplit une fonction de contrôle de la qualité, en renvoyant les protéines mal repliées dans le RE ou en les retenant dans le Golgi lui-même jusqu’à ce que le repliement et la maturation des protéines soient achevés. L’activité des enzymes qui modifient les protéines, comme les glycosyltransférases et les glycosidases, dépend du pH de la lumière de l’appareil de Golgi. Le pH cisternal devient de plus en plus acide (pH plus faible) avec la progression des régions cis- vers trans- du Golgi. La perturbation du pH décroissant peut avoir des effets significatifs sur l’efficacité et la séquence des événements de glycosylation. Le maintien du gradient de pH dans le Golgi est essentiel pour une modification post-traductionnelle appropriée des protéines avant leur sécrétion. Le transport rétrograde et la régulation du pH sont donc essentiels au bon fonctionnement de l’appareil de Golgi.

Causes génétiques du WSSEdit

Il a été démontré que les patients présentant à la fois des mutations faux sens et/ou non-sens du gène ATP6V0A2 expriment phénotypiquement le syndrome de la peau ridée (WSS) ou la cutis laxa autosomique récessive de type II (ARCL II) (un autre trouble de la cutis laxa). Certains considèrent le WSS comme une variante plus légère de l’ARCL II, mais les causes génétiques du WSS ne sont pas encore connues. Un grand nombre de patients atteints de WSS et d’ARCL II présentent une perte de fonction dans la sous-unité a2. Ces mutations de l’ATP6V0A2 sont associées à une biosynthèse défectueuse des glycanes et à une structure défectueuse de l’appareil de Golgi. Cependant, le mécanisme exact de la façon dont les mutations dans le gène ATP6V0A2 conduisent à ces effets n’est pas clair.

Fonctionnement aberrant de Golgi et symptômes cliniques du WSSEdit

Le WSS est caractérisé par des défauts dans le système de fibres élastiques qui comprend la matrice extracellulaire des cellules épidermiques. Le système de fibres élastiques de la peau se compose d’élastine (qui est normalement non glycosylée) et de protéines glycosylées (fibuline, fibronectine et collagène). On suppose que la glycosylation anormale et/ou la sécrétion défectueuse des protéines causées par le dysfonctionnement de l’ATP6V0A2 conduisent au syndrome de stress post-traumatique. La pompe ATP6V0A2 est fortement exprimée dans l’appareil de Golgi. L’ATP6V0A2 se trouve principalement dans le Golgi médian et le Golgi trans. L’ATP6V0A2 acidifie le Golgi médian et le Golgi trans afin que les enzymes qui y résident (par exemple, les glycosidases et les glycosyltransférases) fonctionnent correctement. Par conséquent, les mutations du gène ATP6V0A2 réduisent la capacité de l’ATP6V0A2 à produire le gradient de pH nécessaire à ces enzymes de glycosylation, ce qui entraîne une glycosylation anormale liée à l’azote et à l’oxygène. Étant donné que les propriétés physiques de la peau dépendent fortement des protéines structurelles du système de fibres élastiques des cellules épidermiques, une glycosylation anormale peut entraîner des défauts structurels dans les fibres élastiques, et donc conduire à l’inélasticité de la peau observée dans le SSM. Les patients atteints du syndrome de stress post-traumatique peuvent également présenter un défaut de sécrétion d’un autre composant de la MEC de la peau, la tropoélastine. Le processus de sécrétion de la tropoélastine par la cellule dépend du pH acide des vésicules. On pense que l’augmentation du pH (acidité plus faible) entraîne l’agrégation prématurée (coacervation) de la tropoélastine à l’intérieur de la vésicule. Le processus de coacervation est considéré comme essentiel pour un assemblage correct de l’élastine dans l’ECM. La coacervation doit se produire à l’extérieur de la cellule, à l’intérieur de l’ECM (l’ECM a un environnement plus alcalin que la vésicule) pour un assemblage correct des fibres élastiques. Cependant, des pompes ATP6V0A2 défectueuses dans la vésicule augmentent le pH de la lumière de la vésicule, ce qui entraîne une coacervation prématurée et un assemblage défectueux des fibres élastiques. L’assemblage et la glycosylation anormaux des protéines utilisées pour fabriquer les fibres élastiques expliquent les phénotypes du tissu conjonctif associés à l’ARCL2 et au WSS mais n’expliquent pas les troubles du développement neurologique ou les défauts de croissance de ces patients (18). L’élastine n’est pas nécessaire à la croissance du cerveau ou des os. Cependant, on pense qu’une sécrétion anormale ou altérée des protéines ECM spécifiques du cerveau et des os, causée par un dérèglement de l’acidification du Golgi, est à l’origine des défauts neuronaux et squelettiques de l’ARCL2.