En moyenne, les hommes meurent plus tôt que les femmes (1). Bien que les différences dans les facteurs environnementaux, de style de vie et d’exposition expliquent certainement une partie de la mortalité plus précoce des hommes, de récentes enquêtes génomiques en population suggèrent que des mutations somatiques pourraient également influencer cette espérance de vie globale réduite des hommes. En particulier, un nombre croissant de preuves suggère que la perte somatique du chromosome Y déterminant le sexe, appelée perte en mosaïque du chromosome Y (LOY), pourrait être un biomarqueur important des taux de mortalité élevés chez les hommes, peut-être indirectement ou par le biais d’événements sur le chromosome Y lui-même (2,3). La LOY est l’altération du nombre de copies la plus courante dans les leucocytes masculins et se caractérise par un mélange en mosaïque de cellules normales avec une copie du chromosome Y et de cellules mutantes avec une perte de la totalité du chromosome Y (4). Le LOY détecté dans les leucocytes périphériques a été associé dans les premières études à des hémopathies malignes (5,6) ainsi qu’à des troubles non hématologiques, notamment des tumeurs solides, la maladie d’Alzheimer et des maladies cardiovasculaires (2,7-11). Cependant, d’autres études de plus grande envergure sont nécessaires pour confirmer ces rapports.

Bien que de nombreuses études d’observation suggèrent un lien entre LOY et le cancer ainsi que d’autres maladies chroniques, on sait peu de choses sur les mécanismes biologiques par lesquels la perte du chromosome Y dans les leucocytes ou d’autres tissus pourrait conférer un risque élevé de maladie. Le chromosome Y a été caractérisé comme un terrain vague génétique comportant de nombreux éléments hautement répétitifs qui s’érodent lentement au cours de l’évolution (12). Par rapport au chromosome X et aux autres autosomes, le chromosome Y a un faible recensement de gènes, et la plupart des gènes ont été directement liés au développement sexuel ou à la spermatogenèse. Déterminer exactement quels gènes du chromosome Y, lorsqu’ils sont supprimés, peuvent avoir une importance pour le risque de cancer est devenu un domaine actif de recherche scientifique. Dans ce numéro du Journal, Cáceres et al. (13) cherchent à faire la lumière sur cette lacune dans les connaissances en étudiant la régulation à la baisse de l’expression du gène du chromosome Y comme un prédicteur potentiel du risque de cancer et comme un médiateur possible de la relation entre LOY et le risque de cancer.

Cáceres et al. (13) ont mené une enquête intégrée incluant 371 hommes à travers 47 tissus à partir des données d’expression génique Genotype-Tissue Expression, 12 études de cancer avec l’expression des tumeurs et des tissus normaux à partir de The Cancer Genome Atlas (TCGA), et des études indépendantes supplémentaires dans le but d’expliquer les effets biologiques de l’expression réduite du gène du chromosome Y dans une variété de tumeurs et de tissus normaux. Ils ont élaboré une nouvelle approche pour définir et détecter ce qu’ils ont appelé la régulation négative « extrême » de l’expression du gène du chromosome Y (EDY) à l’aide de données transcriptomiques provenant du séquençage de l’ARN ou de microréseaux d’expression. Plus précisément, les auteurs ont défini l’EDY comme une dérégulation globale substantielle des transcrits des gènes du chromosome Y par rapport aux gènes autosomiques. Ils ont identifié un effet inter-tissulaire dans lequel les hommes présentant une EDY dans un seul tissu étaient plus susceptibles de présenter une EDY dans un autre. Une analyse des tissus tumoraux et normaux provenant de 12 sites cancéreux TCGA a permis d’identifier une association entre EDY et le cancer, à la fois dans l’ensemble et dans toutes les strates d’âge. Des analyses supplémentaires suggèrent une association plus forte entre l’EDY et le cancer qu’entre la LOY et le cancer, l’EDY intervenant pour environ 49 % dans l’association ajustée selon l’âge entre la LOY et le statut cancéreux. La concordance entre l’AED et l’AIL dans les tissus normaux et tumoraux était élevée dans toutes les études sur le cancer (moyenne = 87 %) ; toutefois, la corrélation imparfaite suggère que des corrélats biologiques indépendants de l’AIL, tels que le nombre de copies de l’EGFR et la méthylation à travers l’Y, pourraient influencer l’AED. L’EDY s’est avérée plus fréquente que la LOY dans les tissus non malades (Genotype-Tissue Expression), ce qui suggère que la mesure de l’EDY pourrait être utile dans les analyses d’association de maladies, indépendamment de la LOY. De même, dans TCGA, l’EDY a montré des associations plus fortes avec le cancer que la LOY dans trois approches différentes, à savoir les méta-analyses croisées de cancers, les analyses de réseaux bayésiens et les analyses de médiation. Étant donné que l’EDY explique une plus grande partie de la variabilité du cancer que la LOY, il pourrait exister une relation fonctionnelle dans laquelle la LOY précède l’EDY, et donc l’EDY pourrait potentiellement servir d’intermédiaire fonctionnel et mesurable de la relation entre la LOY et le cancer. Alors qu’une association a été observée entre LOY et l’âge, aucune association n’a été observée entre EDY et l’âge.

Les analyses de transcription des échantillons de tumeurs TCGA ont identifié des gènes, tels que DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY et ZFY, qui étaient statistiquement significativement régulés à la baisse dans tous les sites de cancer et expliquaient 89% de la variabilité de EDY. Ces gènes sont intéressants du point de vue du cancer car ils ont des rôles fonctionnels dans la régulation du cycle cellulaire et ont des homologues du chromosome X qui échappent à l’inactivation par le X. Ces homologues du X ont été impliqués dans le développement de la maladie. Ces homologues X ont été impliqués dans la perte de fonction masculine dans plusieurs cancers, ce qui suggère un rôle potentiel de suppresseur de tumeur de ces gènes lorsque les niveaux de transcription sont appauvris.

Cáceres et al. (13) fournissent un aperçu préliminaire de l’EDY en tant que médiateur possible pour la relation entre LOY et le risque de cancer et met en évidence les gènes chromosomes Y pertinents qui pourraient avoir une importance clé pour le risque de cancer. Les futures études fonctionnelles in vitro et in vivo de ces gènes seront déterminantes pour mieux comprendre les rôles étiologiques potentiels dans l’initiation du cancer. En outre, des études de suivi soigneusement conçues sont nécessaires pour assurer une relation fonctionnelle directe entre EDY et le cancer, plutôt que l’association observée pouvant être motivée par des effets confondants d’expositions environnementales (par exemple, le tabagisme) ou de variantes de susceptibilité germinale qui sont des facteurs de risque à la fois pour EDY et le cancer.

EDY est l’un des nombreux mécanismes biologiques potentiels qui pourraient expliquer fonctionnellement les associations observées entre LOY mosaïque et le cancer. Des preuves provenant d’études d’association à l’échelle du génome suggèrent que la LOY mosaïque sert de proxy corrélé pour une mauvaise capacité héréditaire de réparation des dommages de l’ADN et un contrôle réduit des points de contrôle du cycle cellulaire qui pourraient entraîner un risque élevé de cancer (7,14). En outre, le LOY pourrait être un marqueur de dysfonctionnement immunitaire, de sorte que les personnes ayant une mauvaise surveillance immunitaire pourraient présenter un risque accru de cancer (4). À la lumière de ces possibilités, Cáceres et al. (13) présentent des preuves solides de l’utilité de l’EDY comme nouvelle voie d’investigation pour la recherche sur le cancer et suggèrent que la mesure de l’EDY pourrait avoir une utilité supplémentaire dans la détermination du risque de cancer par rapport aux mesures de la LOY mosaïque basées sur l’ADN.