Neuroblastome

Contexte

Le neuroblastome (NBL) est la tumeur extra-crânienne solide la plus fréquente chez l’enfant . Le NBL naît des cellules de la crête neurale primordiale qui forment le système nerveux sympathique, se produisant n’importe où le long de la chaîne du système nerveux sympathique . Au microscope, il s’agit de petites cellules bleues, rondes, regroupées en rosettes. Ils partagent des caractéristiques cellulaires similaires à celles d’autres tumeurs pédiatriques relativement courantes, telles que le sarcome d’Ewing, les tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET), la leucémie, le lymphome et le rhabdomyosarcome, lors de l’évaluation histologique brute.

Typiquement, les LNB apparaissent dans la petite enfance et jusqu’à 90 % sont diagnostiqués avant l’âge de 6 ans. L’incidence est légèrement plus élevée chez les personnes de race blanche. L’hétérogénéité de la tumeur, et ses caractéristiques biologiques, font que le pronostic est très variable selon l’âge. Certains se comportent de manière agressive tandis que d’autres, typiquement dans la petite enfance, peuvent régresser spontanément. Cette variabilité signifie que les taux de survie diffèrent également. Les tumeurs à risque faible ou intermédiaire ont généralement un assez bon pronostic (environ 90 % de survie), les tumeurs à haut risque étant beaucoup moins favorables (40 à 50 % de survie). En 2002, environ 15% des décès par cancer chez l’enfant étaient dus au LNB .

Associations et facteurs de risque

La grande majorité des cas sont sporadiques. Environ 1% sont familiaux, affichant un modèle d’héritage autosomique dominant avec une pénétrance incomplète . Un grand nombre d’affections ont été associées aux LNB ; la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Beckwith-Weidemann, la maladie de Hirschsprung et le syndrome de DiGeorge sont tous décrits dans la littérature.

Les LNB ont un pronostic variable ; le stade de la tumeur, l’âge du patient, les oncogènes tumoraux et le contenu en ADN sont tous connus pour être impliqués. L’oncogène MYCN est chargé de fournir le code utilisé par les protéines dans le développement des tissus. S’il subit une mutation, qui peut être signalée par une amplification anormale, des cellules cancéreuses peuvent se développer et la masse résultante est plus résistante au traitement, d’où une évolution plus défavorable. Cette caractéristique négative concerne parfois des enfants qui présentent par ailleurs des caractéristiques de présentation de la tumeur favorables, par exemple la maladie 4S/MS et le jeune âge. Les tumeurs présentant une amplification de MYCN, qu’elles soient localisées ou métastatiques, sont toutes classées comme des tumeurs à haut risque dans les études nord-américaines du Children’s Oncology Group (COG) et européennes (SIOPEN) sur le neuroblastome. Le LNB dont l’ADN a une structure hyperdiploïde semble être moins agressif. On pense que cela est secondaire à une réduction de la mitose .

Les autres marqueurs qui peuvent affecter la prise en charge sont les chromosomes et les récepteurs nerveux. Les altérations de deux chromosomes, à savoir une délétion sur le bras court du chromosome 1 (1p) observée dans environ un quart des LNB, et la délétion du chromosome 11q ont un pronostic plus défavorable . Bien que la délétion de 1p soit associée à l’amplification de MCYN, 11q n’est pas corrélé et semble avoir des facteurs pronostiques négatifs distincts. TrkA est un récepteur de neurotrophine qui pourrait en fait être associé à un meilleur pronostic.

Caractéristiques cliniques

Les caractéristiques de présentation sont diverses et dépendent beaucoup de la localisation anatomique de la tumeur. Le plus souvent, les LNB sont situés dans la glande surrénale, mais on peut les trouver dans les ganglions sympathiques du rétropéritoine, du médiastin postérieur, du cou ou du bassin . L’organe de Zuckerkandl est une masse de tissu de la crête neurale adjacente à l’aorte abdominale moyenne à distale et c’est un autre site reconnu de la maladie.

Les masses abdominales provoquent généralement une douleur due à leur effet de masse, ainsi qu’une distension abdominale . Elles atteignent souvent une grande taille avant de causer des problèmes, de sorte qu’une masse palpable à la présentation est fréquente. Les masses abdominales peuvent également comprimer les vaisseaux rénaux et entraîner une hypertension. Les LNB thoraciques peuvent se présenter avec une atteinte des voies respiratoires, une scoliose ou comme une découverte fortuite sur une radiographie du thorax. La biologie du LNB thoracique tend à être moins agressive que celle de la maladie abdominale et le pronostic tend donc à être plus favorable.

Des syndromes paranéoplasiques peuvent être associés à une maladie non métastatique. L’un de ces syndromes est l’opsomyoclonie, qui complique 2 à 4 % des présentations . L’autre est la production excessive de peptide intestinal vasoactif (VIP), qui entraîne une diarrhée aqueuse et un retard de croissance. En plus de la maladie locale, la maladie métastatique complique 50 % des cas. Les sites courants de métastases sont le foie, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Les LNB peuvent métastaser à la base du crâne et au plancher orbital, ce qui entraîne des ecchymoses périorbitaires et un aspect dit « œil de raton laveur ».

Diagnostic

Les films clairs ne sont pas spécifiques des LNB et sont largement inutiles dans la voie du diagnostic. Les tumeurs du thorax et du cou peuvent être découvertes fortuitement sur des radiographies réalisées pour d’autres raisons . Les caractéristiques qui suggèrent une maladie thoracique comprennent des anomalies des silhouettes normales typiquement observées sur les radiographies du thorax. Les lignes paraspinales droite et gauche sont les endroits où le poumon ou la plèvre interagit avec les tissus mous médiastinaux. Chez les enfants, les lignes paraspinales sont moins fréquemment observées que chez les adultes en raison d’une moindre quantité de graisse médiastinale et de l’absence d’ectasie aortique. L’épaississement et l’irrégularité de ces lignes, en particulier la ligne paraspinale droite qui n’est pas normalement observée chez les enfants en bonne santé, peuvent indiquer la présence d’une augmentation des tissus mous médiastinaux et cela justifie une enquête plus approfondie .

L’échographie (US) est souvent l’examen de première intention en pédiatrie, en particulier pour ceux qui se présentent avec une masse abdominale. Les LNB apparaissent comme des masses solides, hétérogènes et calcifiées, mais sont rarement kystiques à l’US . Pour la planification chirurgicale et la stratification du risque, une imagerie transversale plus détaillée est nécessaire.

L’IRM devrait maintenant être la modalité d’imagerie de base pour toutes les tumeurs primaires du LNB , que ce soit dans le cou, la poitrine, l’abdomen ou le pelvis. L’IRM peut facilement évaluer l’étendue de la maladie, étant supérieure à la CT dans l’évaluation de la maladie métastatique de la moelle, l’invasion de la paroi thoracique et l’implication du canal rachidien . À notre avis, la tomodensitométrie devrait maintenant être réservée à la planification chirurgicale préopératoire, en particulier s’il y a une préférence chirurgicale pour la tomodensitométrie, lorsque les images renforcées par contraste peuvent délimiter la vascularisation de manière optimale. Avec la fibrose et la calcification qui se développent après la chimiothérapie, le LNB devient typiquement hypointense sur les images T1W et T2W. L’étendue complète de la masse peut être difficile à définir sur une IRM préopératoire, ce qui rend la planification chirurgicale plus difficile. Sur une étude tomodensitométrique après chimiothérapie, les parties solides de la masse sont plus faciles à définir que sur l’IRM et l’étendue de la calcification, qui augmente après le traitement et qu’il peut être important pour le chirurgien d’apprécier avant la chirurgie, est plus facilement caractérisée. Ces caractéristiques sont particulièrement importantes lorsque l’on sait que la masse enveloppe des vaisseaux importants. Dans le cas de tumeurs surrénaliennes ou d’autres tumeurs de L1 plus localisées, l’IRM préopératoire est préférable à la tomodensitométrie car aucun encastrement vasculaire significatif n’est généralement présent. Sur l’IRM au moment du diagnostic, la tumeur a tendance à renvoyer un signal faible sur les séquences pondérées en T1 et un signal élevé en T2. Des zones de calcification et d’hémorragie peuvent également être détectées, les premières étant moins fiables. Un rehaussement de contraste variable peut être observé, les tumeurs les plus malignes présentant une diffusion restreinte sur l’imagerie pondérée en diffusion (DWI). Sur le scanner, les LNB sont des masses hétérogènes et mal délimitées. Ils peuvent présenter une extension sur la ligne médiane et dans les cavités corporelles adjacentes. L’une des principales caractéristiques est la présence de calcifications dans 80 à 90 % des études tomodensitométriques. Malgré leur taille et leur nature parfois agressive, les LNB ont tendance à envelopper et à déplacer les structures plutôt qu’à les envahir. L’invasion vasculaire n’est pas une caractéristique classique démontrée sur l’imagerie transversale .

Les études de médecine nucléaire sont utilisées dans le parcours diagnostique pour détecter une maladie occulte et évaluer la propagation osseuse à distance. La scintigraphie à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) est sensible et spécifique du LNB car, bien qu’elles soient prises en charge par d’autres tumeurs neuroendocrines, ces autres tumeurs sont extrêmement rares dans la population pédiatrique plus jeune . Plus de 90 % des tumeurs sont sensibles au MIBG, mais pour les tumeurs primaires qui ne sont pas avides de MIBG, la scintigraphie osseuse au diphosphonate de 99mTc est actuellement recommandée pour rechercher une maladie osseuse. Dans sa forme la plus simple, le MIBG fournit des informations planaires en 2D (scintigraphie). Elle peut toutefois être acquise en 3D et les images de tomographie par émission de positons uniques (SPET ou SPECT) qui en résultent fournissent des informations plus détaillées. La fusion de ces images 3D avec le CT peut permettre la différenciation des tissus. Des études comparant d’autres techniques d’imagerie fonctionnelle sont actuellement en cours. Le FDG, fluorodéoxyglucose, est un analogue du glucose qui est un émetteur de positrons. Le degré de métabolisme du glucose, et donc la captation du FDG, est plus élevé dans les tumeurs telles que le LNB. Le FDG combiné à la tomographie, la TEP-TDM, permet une localisation plus précise de la maladie. Malgré cela, il peut y avoir un problème de faux positifs et de faux négatifs dans les sites non tumoraux. Des études comparant le MIBG à la TEP-FDG ont montré que le premier peut être sensible et spécifique dans les maladies de stade supérieur, la TEP-FDG étant utile dans les maladies de stade 1 et 2 ou dans les tumeurs non avides de MIBG. Un composé PET/CT émergent est le DOTATATE de Ga-68, qui utilise l’expression du récepteur de la somatostatine dans les LNB, en particulier le sous-type 2 . Le gallium-68 est un isotope émetteur de positrons produit par un générateur qui est associé à un chélateur, le DOT, et à un peptide dérivé de l’octréotide, le TATE . Le peptide se lie aux récepteurs de la somatostatine et peut, par conséquent, être utilisé pour le diagnostic et le suivi . L’utilisation de DOTATATE ne se limite pas nécessairement à une utilisation comme agent de diagnostic. Une étude de Gains et al a combiné l’utilisation de Ga-68 DOTATATE pour l’évaluation, suivie de Lu-177-DOTATATE pour la thérapie moléculaire ciblée. Cela a montré des résultats précoces prometteurs en tant qu’agent réalisable dans une cohorte de patients sélectionnés .

La biopsie de moelle osseuse est également nécessaire, parallèlement à l’imagerie, pour confirmer la maladie osseuse .

Stadification

Le système international de stadification du neuroblastome (INSS) est utilisé depuis 1986 pour stadifier le LNB , cependant, il y avait une variabilité mondiale significative dans l’application de ce système, qui dans une certaine mesure dépend du protocole et de l’expérience locale . En outre, il s’agit d’un système de stadification post-chirurgical qui dépend donc de l’expertise du chirurgien local. L’évaluation du risque pré-chirurgical a récemment été considérée comme devant être mieux définie, et l’on se fie désormais davantage à l’imagerie pré-chirurgicale. L’International Neuroblastoma Risk Group (INRG) a donc été créé en 2004 afin de créer un système de stadification plus complet. L’INRGSS comporte 4 stades plus simples de la maladie, résumés dans le tableau 2 . L’INRGSS n’a pas été conçu pour remplacer l’INSS et les centres utiliseront probablement les deux dans la gestion des patients atteints de LNB. L’INRGSS permet l’évaluation pré-chirurgicale des tumeurs, l’imagerie y contribuant de manière significative. Pour permettre des rapports cohérents, des facteurs de risque définis par l’image (IDRF) ont été identifiés par l’INRG – ceux-ci décrivent la relation entre la tumeur et les structures vasculaires adjacentes, les principales voies respiratoires ou le système nerveux, qui idéalement ne devraient pas être lésés lors de la chirurgie .

Facteurs de risque définis par l’image (IDRFs)

Le nombre total d’IDRFs est résumé dans le tableau 3. Ils peuvent être simplifiés comme un encastrement vasculaire majeur, une compression des voies respiratoires ou une infiltration du SNC. L’encaissement vasculaire est défini comme un encerclement de 50 % ou plus du vaisseau, à l’exception du système vasculaire rénal où toute tumeur jouxtant les vaisseaux rénaux est considérée comme un IDRF .

Les données préliminaires suggèrent que l’absence d’IDRF conduit à une résection plus complète, la présence d’IDRF entraînant une morbidité postopératoire plus importante . On ne sait pas actuellement si la présence ou l’absence d’IDRFs affecte la survie globale.

Gestion

Le COG stratifie le risque en faible, intermédiaire ou élevé sur la base de facteurs pronostiques et du système de stadification INSS. Les patients à faible risque ont un taux de survie à 5 ans > 95% avec des taux de groupes à risque intermédiaire et élevé de 90-95% et 40-50% respectivement . Les stratégies de gestion comprennent une combinaison de chirurgie, de chimiothérapie et de radiothérapie, avec une thérapie myéloablative supplémentaire et, plus récemment, une immunothérapie pour les maladies à haut risque. L’approche clinique doit impliquer une discussion multidisciplinaire après une évaluation approfondie des risques. Les patients à faible risque présentant des masses tumorales locales doivent subir une résection chirurgicale. Cela peut se faire après une chimiothérapie pour tenter de réduire la masse, tout en assurant une résection complète. Les patients à risque intermédiaire reçoivent une chimiothérapie suivie d’une chirurgie. Les patients à haut risque reçoivent une chimiothérapie plus intensive suivie d’une résection puis d’une chimiothérapie myéloablative. La radiothérapie directement sur la masse est également administrée de façon routinière dans les tumeurs à haut risque après chimiothérapie .

Nephroblastome (tumeur de Wilms)

Contexte

Le néphroblastome est plus communément appelé tumeur de Wilms d’après le Dr Max Wilms, le chirurgien allemand qui l’a décrit pour la première fois en 1899. Il s’agit de la tumeur rénale maligne la plus fréquente chez l’enfant et représente globalement 6 % des tumeurs malignes chez l’enfant . Après l’hydronéphrose et la dysplasie rénale multikystique, c’est la cause la plus fréquente de masse rénale chez l’enfant. Il survient généralement dans l’enfance, avec un pic d’incidence entre 3 et 4 ans. Elle est un peu plus prévalente chez les personnes d’ascendance africaine.

La tumeur de Wilms est une tumeur mésodermique indifférenciée, contenant une quantité variable d’éléments rénaux embryonnaires (blastème, épithélium et stroma) . Il existe aujourd’hui deux types histopathologiques distincts en fonction du pronostic : favorable (plus de 90 %) et défavorable (6-10 %). Les variantes anaplasiques et sarcomateuses sont les histologies défavorables associées à un moins bon résultat .

Associations et facteurs de risque

La néphroblastomatose, qui consiste en un tissu métanéphrique immature (repos néphrogénique), est considérée comme un précurseur de la tumeur de Wilms . Le risque exact de développement de la tumeur de Wilms sur un fond de néphroblastomatose n’est cependant pas clair. Si un rein enlevé contenant une tumeur de Wilms s’avère avoir une néphroblastomatose, il y a 20 % de chances de développer une tumeur de Wilms dans le rein controlatéral .

Les syndromes associés à la néphroblastomatose comprennent les trisomies 13 et 18, Beckwith-Weidemann (10-20% de risque de Wilms ; gigantisme, macroglossie, omphalocèle et anomalies génito-urinaires, associés à une anomalie du gène WT2 sur 11p15) et les syndromes de Drash (organes génitaux ambigus et insuffisance rénale progressive chez les mâles génotypiques, associés à une anomalie du gène WT1 sur 11p13).

Les autres pathologies associées à la tumeur de Wilms comprennent l’hémihypertrophie (gène WT2), le syndrome WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires et retard mental, gène WT1), l’aniridie sporadique non familiale, la neurofibromatose de type 1 et le gigantisme cérébral (syndrome de Sotos) .

Caractéristiques cliniques

La présentation se fait généralement avec une grande masse abdominale indolore et très peu de symptômes constitutionnels . Jusqu’à 10% sont découverts fortuitement après un traumatisme, 25% présentent une hématurie microscopique et 25% se manifestent par une hypertension secondaire à la production de rénine .

Diagnostic

Les radiographies abdominales simples ne sont pas spécifiques des tumeurs de Wilms. Si elles sont réalisées, une caractéristique qui peut être vue est une masse de tissu mou déplaçant les boucles de l’intestin.

L’imagerie et le diagnostic de la tumeur de Wilms commencent généralement par l’US , qui peut évaluer si la masse est vraiment intra ou extra-rénale et si elle est solide ou kystique . Il faut noter que souvent les lésions de Wilms semblent avoir de grandes zones hypoéchogènes en raison de la nécrose centrale et de la formation de kystes. Les zones hyperéchogènes peuvent représenter des zones de graisse, de calcification ou d’hémorragie. Plus rarement, il peut également se présenter sous la forme d’une masse sphérique solide. Contrairement au neuroblastome, les vaisseaux sont déplacés plutôt qu’encastrés car la tumeur déplace directement les structures adjacentes lors de sa croissance. On estime que l’invasion vasculaire se produit dans environ 5 à 10 % des cas. L’échographie est utile pour l’évaluation de la perméabilité des vaisseaux et des thrombus tumoraux de la VCI et constitue la modalité préférée dans notre expérience. Une étude nord-américaine a montré que la TDM avec prise de contraste était plus sensible à la maladie dans ces vaisseaux et a rapporté que l’US n’est pas toujours nécessaire si une TDM de stadification a déjà confirmé la présence de thrombus. Le thrombus de la veine rénale peut être plus difficile à évaluer ou à exclure avec l’US, et la CT ou l’IRM ont tendance à être plus faciles à interpréter dans ce contexte.

Bien qu’il n’ait pas encore été démontré de manière concluante qu’elle est supérieure à la tomodensitométrie, la modalité d’imagerie privilégiée au moment du diagnostic est désormais sans aucun doute l’IRM avec prise de contraste, chez ces enfants dont l’évolution à long terme est si favorable. Comme la tomographie, l’IRM peut également mettre en évidence le « signe de la griffe » du tissu rénal normal autour de la tumeur. L’étendue de la tumeur est facilement visualisée sur les séquences T1W et T2W non contrastées, mais les petites tumeurs bilatérales et les foyers de néphroblastomatose sont souvent mieux vus après l’administration de gadolinium. Les séquences isovolumétriques, permettant des reconstructions dans d’autres plans orthogonaux, peuvent être particulièrement utiles en cas de maladie bilatérale lorsque la chirurgie de préservation rénale est la stratégie opératoire.

Les résultats de la RM dans la tumeur de Wilms sont de faible intensité de signal sur T1W, avec une intensité de signal variable/élevée sur T2W . Les foyers de néphroblastomatose peuvent être de petites lésions kystiques, hyperintenses en T2W mais les repos néphrogéniques sclérosés peuvent apparaître fibrotiques, étant relativement hypointense sur les séquences T2W. Les composants non kystiques de la masse de Wilms montrent typiquement une diffusion restreinte sur l’IRD.

Certains chirurgiens peuvent tout à fait raisonnablement préférer un scanner préopératoire plus tardif avant la chirurgie, et ce serait généralement une préférence locale . La surveillance post-traitement pour la maladie bilatérale devrait être avec IRM et non CT pour réduire la charge de rayonnement chez ces enfants dont la grande majorité a un bon pronostic à long terme , mais certaines institutions peuvent image postopératoire avec CT à la demande du chirurgien .

L’incertitude persiste quant au rôle du scanner thoracique de stadification préopératoire dans le diagnostic des petites métastases pulmonaires de la tumeur de Wilms. Il est certain que le scanner est supérieur à la radiographie thoracique pour la détection de petites lésions, mais celles-ci ne représentent pas toujours des métastases. Chez les patients atteints d’une tumeur de Wilms unilatérale et présentant des lésions pulmonaires visibles uniquement sur le scanner thoracique, mais non visibles sur les radiographies pulmonaires simples (mais considérées comme des métastases et traitées comme telles), leur survie globale et leur survie sans événement n’étaient pas différentes de celles des patients dont les lésions pulmonaires n’étaient pas considérées comme métastatiques. Cependant, le rôle de la tomographie thoracique n’est pas controversé chez les patients qui, après l’opération, présentent une histologie défavorable ou une maladie de stade III, car une stadification précise au moment du diagnostic semble améliorer la survie globale de ces patients.

La TEP-TDM n’a actuellement aucun rôle dans le diagnostic initial des tumeurs de Wilms, car le pronostic général est excellent et l’exposition aux radiations doit être minimisée. Chez les patients qui ont rechuté, la TEP-TDM de routine peut être utile car leur pronostic est plus réservé et la meilleure chance de guérison se situe au moment de la première rechute. Une stadification précise et la découverte de toute l’étendue de la maladie métastatique aideraient donc à la survie.

La tumeur de Wilms suit classiquement la « règle des 10 » : jusqu’à 10% peuvent avoir une histologie défavorable, 10% sont bilatéraux, 10% ont une invasion vasculaire, 10% ont des calcifications sur le CT et 10% ont des métastases pulmonaires à la présentation .

Stadification

La stadification du Wilms a été développée par la National Wilms Tumour Study (NWTS) et le système de stadification actuel est utilisé par le COG (tableau 4). Le même système de stadification postopératoire est utilisé dans les études européennes SIOP, mais après des traitements de chimiothérapie préopératoire plutôt qu’avec une chirurgie initiale comme dans les études COG. Une stadification précise, en particulier la présence ou l’absence de maladie nodale, est vitale dans la tumeur de Wilms pour s’assurer que les voies de gestion appropriées sont respectées .

Gestion

Une tumeur de Wilms unilatérale est traitée par néphrectomie. La chimiothérapie néoadjuvante est utile pour réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie, mais l’application européenne (SIOP) et américaine diffère. La SIOP préfère la chimiothérapie préopératoire, car la chirurgie s’en trouve facilitée et le risque de propagation de la tumeur est moindre. Il en résulte une diminution de la maladie de stade III, ce qui entraîne un déclassement de certains patients. La radiothérapie est indiquée pour les stades III locaux, et les patients rétrogradés évitent donc ce traitement et les séquelles à long terme de la radiothérapie. Il y a des taux de rechute locale légèrement plus élevés rapportés dans les études SIOP, mais ces patients naïfs de radiothérapie semblent avoir des taux de sauvetage élevés L’approche américaine est la chirurgie initiale puis la chimiothérapie après une stadification post-chirurgicale.

Dans les enfants avec une maladie bilatérale, l’approche thérapeutique et la philosophie sont très différentes. La chirurgie de préservation rénale devient primordiale. La chimiothérapie préopératoire est vitale car chaque rein est finalement stadifié séparément. L’hémi-néphrectomie, les résections en coin et la chirurgie de préservation des néphrons nécessitent une imagerie préopératoire précise. L’approche chirurgicale en cas de maladie bilatérale vise à épargner tout parenchyme rénal normal dans la mesure du possible.

Le traitement de la tumeur de Wilms est salué comme l’une des plus grandes réussites de l’oncologie moderne. Les résultats du groupe NWTS a trouvé des taux de survie globale à 10 ans pour une histologie favorable de 96-89% pour les stades I-III de la maladie (82-49% pour l’histologie défavorable), 81% pour le stade IV de la maladie (18% pour l’histologie défavorable) et 78% pour le stade V de la maladie .

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