Microdélétions du chromosome Y

Ces dernières années, la fréquence élevée des altérations génétiques du chromosome Y a été trouvée chez les patients masculins infertiles. Les microdélétions du chromosome Y ont été largement étudiées en raison de la reconnaissance du fait que Yq possède des facteurs importants pour la spermatogenèse : la région du facteur d’azoospermie (AZF) du bras long euchromatin du chromosome Y. Les microdélétions du chromosome Y sont cliniquement importantes car elles sont associées à une infertilité masculine grave, et la probabilité de réussite du traitement peut être déterminée par la localisation de la délétion. Les microdélétions du bras long du chromosome Y (Yq) représentent la cause génétique moléculaire la plus fréquente d’infertilité grave, étant détectées chez 10 à 15 % des patients azoospermiques non obstructifs et chez 5 à 10 % des patients gravement oligozoospermiques. Bien que les voies et mécanismes génétiques de l’altération de la spermatogenèse soient encore largement inconnus, trois régions, appelées « facteurs azoospermiques » (AZFa, b et c, de proximal à distal), ont été identifiées sur Yq, mais différentes classifications ont également été proposées. Les loci AZF abritent 14 gènes codant pour des protéines essentielles à la spermatogenèse. Chacune de ces régions peut être supprimée indépendamment ou en combinaison. Les six formes classiques de délétions AZF et leur phénotype correspondant, par ordre de gravité décroissante, sont les suivantes : AZFabc (SCO), AZFa (SCO), AZFbc (SCO/arrêt de maturation), AZFb (arrêt de maturation), AZFc (oligospermie sévère à azoospermie), et AZFc partiel (spermatogenèse normale à azoospermie) . La microdélétion la plus fréquente concerne la région AZFc (environ 60 à 70 % des délétions) et entraîne la perte de plusieurs gènes. Différents degrés d’altérations spermatogénétiques peuvent être trouvés mais en général, la plupart des patients présentant cette altération ont des spermatozoïdes dans l’éjaculat ou dans les testicules. La région AZFa s’étend sur 1100 kb, et abrite deux gènes codant pour des protéines : USP9Y et DBY . Le gène DBY code pour l’ARN hélicase et il a été démontré qu’il joue un rôle majeur dans la spermatogenèse. Ces délétions sont dues à une recombinaison intrachromosomique entre des séquences génétiques répétées flanquantes ou palindromes. Les délétions complètes de l’AZFa sont rares et ne représentent que 3 % des microdélétions de l’Y. Elles ont le plus mauvais pronostic. Elles sont porteuses du plus mauvais pronostic avec une azoospermie chez tous les hommes. L’histologie démontre généralement une SCO, sans qu’aucun rapport antérieur n’ait identifié de spermatozoïdes avec la mTESE. Cependant, des délétions partielles de l’AZFa ont été rapportées ; parmi ces cas, l’USP9Y est délété de manière isolée. Les phénotypes cliniques étaient une azoospermie et une oligospermie sévère, l’histologie démontrant une hypospermatogenèse. La région AZFb contient sept gènes codant pour des protéines dont l’implication dans la spermatogenèse a été démontrée expérimentalement. Il s’agit de EIF1AY, RPS4Y2 et SMCY situés dans l’euchromatine X-dégénérée, et de HSFY, XKRY, PRY et RBMY situés dans les régions ampliconiques. Les délétions de la région AZFb sont importantes (4,96e6,92 Mbs), et on pense qu’elles sont dues à la recombinaison homologue (HR) et à la recombinaison non homologue (NHR), parmi d’autres mécanismes encore à décrire. Les délétions de l’AZFb représentent 15% des microdélétions de l’Y. Invariablement, les délétions complètes entraînent une azoospermie et une histologie de SCO ou d’arrêt de maturation précoce. La région AZFc s’étend sur 4,5 Mb d’euchromatine et contient cinq gènes codant pour des protéines dont l’implication dans la spermatogenèse a été démontrée : BPY2, CDY, DAZ, CSPG4LY et GOLGAZLY . La famille de quatre gènes DAZ a été la plus étudiée. Cette famille code pour des protéines de liaison à l’ARN exprimées exclusivement dans les cellules germinales et existe en séquences palindromiques DAZ1/2 et DAZ3/4. On pense que les délétions dans cette région se produisent par HR ou NHR. Le plus souvent, les délétions se produisent par HR et impliquent les régions ampliconiques b2/b4, b1/b3, b2/b3 et gr/g, ce qui entraîne la délétion de plusieurs gènes, dont les gènes DAZ. La NHR est responsable des délétions des régions ampliconiques P3a, P3b et P3c. Les délétions AZFc sont les microdélétions Y les plus courantes car elles sont composées d’amplicons, qui sont particulièrement sensibles aux délétions par les méthodes ci-dessus. Les délétions AZFc représentent 60 % de toutes les microdélétions Y cliniquement pertinentes. Jusqu’à 70 % des hommes présentant des délétions AZFc ont des spermatozoïdes dans l’éjaculat, typiquement < 1 million de spermatozoïdes par millilitre pour ces hommes cryptospermiques présentant des délétions AZFc. Chez les hommes présentant une azoospermie et des délétions AZFc, la mTESE peut être utilisée pour récolter les spermatozoïdes du testicule dans 50 à 60 % des cas. Ainsi, le potentiel de fertilité est présent chez certains patients présentant des délétions AZFc ; cependant, les microdélétions Y sont transmises à la descendance masculine. Des rapports indiquent que les descendants présentant des microdélétions Y ont généralement une spermatogenèse altérée parce que leur seule source de gènes associés au chromosome Y provient du chromosome Y partiellement délété. En outre, des combinaisons de délétions dans diverses régions AZF peuvent se produire. Les délétions combinées AZFb et AZFc sont les plus courantes car les deux régions se chevauchent et partagent 1,5 Mb . Ces délétions ne s’étendent pas à la même distance proximale que les délétions AZFb isolées. Plus précisément, le gène CDY1 est composé de deux copies ; une copie existe dans la région AZFc tandis que l’autre se trouve dans la zone de chevauchement AZFb . Cette combinaison de délétions représente environ 13 % des microdélétions Y. Les phénotypes des patients démontrent une SCO ou un arrêt de maturation ; les tentatives de récupération de sperme sont uniformément infructueuses. En résumé, les microdélétions Y sont fréquentes et sont indiquées chez les patients présentant une azoospermie et une oligospermie sévère. Dans notre expérience, les hommes présentant des délétions AZFa et b complètes ne produisent pas de spermatozoïdes, et la réussite d’un prélèvement chirurgical de spermatozoïdes n’a pas été décrite. En outre, les délétions AZFc sont associées à une oligospermie ou une azoospermie sévère au moment de la présentation. Ces couples auront probablement besoin d’une FIV-ICSI. Les délétions de ces régions sont identifiées par des techniques moléculaires, notamment la PCR, en suivant des directives spécifiques . L’analyse des microdélétions du chromosome Y n’est pas indiquée lorsque la concentration de sperme est supérieure à 5 millions/mL . Les techniques de procréation assistée permettent la transmission des microdélétions de l’Yq, et la progéniture mâle des hommes présentant cette altération génétique sera donc également porteuse de la délétion et présentera une altération de la spermatogenèse . En outre, les microdélétions de l’Yq pourraient produire un pourcentage plus élevé de spermatozoïdes présentant des aneuploïdies des chromosomes sexuels. Un conseil génétique devrait être fourni avant la procréation assistée car la microdélétion Y sera transmise à la descendance masculine, avec des effets variables mais néfastes sur la spermatogenèse.