Le lysosome est un type de composant cellulaire qui sert d’unité de recyclage, décomposant les protéines et les structures indésirables en leurs matières premières. En tant que tel, ils jouent un rôle important dans le ménage cellulaire, l’élimination des structures endommagées, des machines et des déchets qui, s’ils ne sont pas contrôlés, nuisent aux cellules et aux processus cellulaires. Malheureusement, tous les sous-produits du métabolisme ne peuvent pas être décomposés, que ce soit efficacement ou pas du tout, et dans les populations cellulaires à longue durée de vie, les lysosomes deviennent gonflés et dysfonctionnels, remplis d’un mélange de déchets résistants appelés lipofusine, et beaucoup moins capables de réaliser leurs activités de recyclage. Cela contribue à la progression du vieillissement, conduisant à une sorte de catastrophe d’ordures en fuite.

Les chercheurs ont démontré que l’amélioration de la fonction lysosomale, même sans aborder la question de la liposfusine, peut grandement améliorer les mesures de la fonction des organes chez les animaux âgés. L’approche de la recherche sur le rajeunissement SENS concernant cet aspect du vieillissement consiste à trouver des moyens de décomposer les constituants importants de la lipofuscine en explorant le monde bactérien pour trouver des enzymes appropriées capables de la digérer. Nous savons qu’elles existent car la lipofuscine ne s’accumule pas dans le sol des cimetières. A l’heure actuelle, ce travail a produit quelques candidats et se dirige lentement vers un développement commercial initial – bien que, comme pour presque toutes les lignes de recherche relatives à la réparation des causes du vieillissement, il n’y ait que trop peu d’intérêt et de financement.

Les lysosomes sont présents dans tous les types de cellules animales (sauf les érythrocytes) et représentent les principaux organites cataboliques de la cellule. La variété des substrats dégradés dans les lysosomes est large, allant des macromolécules et organelles intracellulaires aux récepteurs de surface et aux pathogènes, entre autres. Cependant, les lysosomes ne sont pas de simples sites d’élimination et de traitement des déchets cellulaires, mais agissent également comme des régulateurs essentiels de l’homéostasie cellulaire à différents niveaux. Par exemple, ils participent à la régulation des réponses cellulaires à la disponibilité et à la composition des nutriments, à la résistance au stress, à la mort cellulaire programmée, à la réparation de la membrane plasmique, au développement et à la différenciation cellulaire, entre autres. Ainsi, les lysosomes jouent un rôle déterminant dans les processus qui contrôlent la vie et la mort des cellules et des organismes. Parallèlement à cette importance pléiotropique, le dysfonctionnement lysosomal est associé à une pléthore de troubles. Les défauts lysosomaux perturbent notamment l’équilibre entre les protéines endommagées et leur élimination protéolytique, ce qui entraîne finalement l’accumulation d’agrégats hautement réticulés. L’accumulation d’agrégats dans les cellules post-mitotiques semble particulièrement dramatique, car le matériel ne peut pas être dilué par la division cellulaire. Les nombreux agrégats de protéines oxydées qui en résultent peuvent ensuite réagir avec des composants cellulaires tels que les lipides et les métaux de différentes compositions, formant un matériau fluorescent appelé lipofuscine. En effet, le processus de vieillissement lui-même peut être alimenté par une diminution de la fonction lysosomale.

Des preuves croissantes suggèrent que la durée de vie d’une cellule est en partie déterminée par la fonction lysosomale. Cela implique que les processus dans lesquels les lysosomes sont généralement impliqués, mais qui n’ont pas encore été clairement associés au vieillissement, pourraient également moduler directement ou indirectement la longévité. L’exocytose lysosomale, par exemple, dans laquelle les lysosomes s’amarrent à la surface cellulaire, fusionnent avec la membrane plasmique et libèrent leur contenu dans l’espace extracellulaire, joue un rôle important dans la réparation des membranes et peut contribuer à la régénération intracellulaire lors de la sénescence cellulaire. Parallèlement, l’exocytose lysosomale est impliquée dans des processus de sécrétion qui pourraient interagir avec les signaux intercellulaires liés au vieillissement au niveau des tissus et des organismes et/ou contribuer à atténuer les conditions de stress intracellulaire, éventuellement en coopération avec la sécrétion sélective par les exosomes. Il est intéressant de noter que l’exocytose lysosomale est modulée par le Ca2+ et le TFEB, qui ont tous deux des fonctions régulatrices au cours du vieillissement.

D’autre part, les processus moléculaires connus pour avoir un impact sur le vieillissement peuvent le faire au moins en partie parce qu’ils affectent la fonction lysosomale. De tels processus peuvent engager des composants uniques du réseau cellulaire qui sont impliqués dans le contrôle de la durée de vie, notamment les mitochondries, le noyau ou les peroxysomes. De manière intrigante, les lysosomes ne communiquent pas seulement avec d’autres organites dans le cadre de leur élimination autophagique. Par exemple, l’interaction peroxysome-lysosome ne semble pas se limiter à la pexophagie. Les membranes des deux organites peuvent être en étroite apposition (sans fusion), créant ainsi des contacts membranaires lysosomal-peroxysome (LPMC), qui sont essentiels pour le trafic cellulaire du cholestérol. Il est intéressant de noter que les dérivés de l’oxyde de cholestérol (oxystérols) sont impliqués dans différents processus liés au vieillissement, comme l’équilibre redox et l’inflammation. En outre, ils ont été associés à des pathologies majeures liées à l’âge comme les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires. Ainsi, les organelles associées à la génération, la transformation et le transport de ces molécules peuvent fortement influencer leur impact sur le vieillissement. L’existence de sites d’attachement membranaire (microdomaines) comme les LPMCs permet une interaction efficace entre les organelles. Ainsi, l’établissement de microdomaines entre les lysosomes et d’autres organites peut permettre des échanges de signaux qui contribuent à un contrôle dynamique et orchestré du vieillissement. Bien que leur causalité reste spéculative, ces connexions entre lysosomes et vieillissement illustrent les mécanismes à plusieurs niveaux par lesquels la fonction lysosomale peut contribuer de manière cruciale au contrôle du vieillissement. La reconnaissance de ce potentiel ouvre des portes non seulement pour mieux comprendre le processus de vieillissement, mais aussi pour améliorer les ravages du temps par des avenues lysosomales.

Lien : http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163716300666