Les chercheurs en neurosciences de Johns Hopkins ont trouvé comment et pourquoi certains médicaments puissants utilisés pour traiter les maladies mentales font prendre aux patients tellement de poids qu’ils développent souvent des complications potentiellement mortelles comme le diabète et les maladies cardiaques.
« Nous avons maintenant relié toute une classe d’antipsychotiques aux substances chimiques naturelles du cerveau qui déclenchent l’appétit », déclare Solomon H. Snyder, M.D., professeur de neurosciences à la Johns Hopkins School of Medicine. « Notre identification des acteurs moléculaires qui relient ces médicaments à l’augmentation de la prise alimentaire signifie qu’il y a maintenant un espoir de trouver une nouvelle génération de médicaments sans les effets secondaires liés à la prise de poids. »

La découverte sera publiée en ligne la semaine prochaine dans les Proceedings of the National Academy of Sciences.

Des recherches antérieures avaient déjà pointé du doigt l’augmentation des niveaux et des actions d’une enzyme particulière, l’AMPK, dans les cellules du cerveau comme un levier de contrôle de l’appétit chez les souris et vraisemblablement chez les humains.
Soupçonnant que les médicaments antipsychotiques pourraient stimuler l’AMPK dans le cerveau pour qu’elle agisse de manière excessive, l’équipe de Johns Hopkins a injecté à des souris de la clozapine (Clozaril), qui, avec l’olanzapine (Zyprexa) et la rispéridone (Risperdal), est couramment prescrite pour la schizophrénie et les troubles bipolaires chez les personnes qui ont de mauvais résultats avec les médicaments classiques.

Les souris ayant reçu de la clozapine ont montré une activité AMPK quadruplée par rapport à l’activité mesurée avant la prise du médicament.

Les chercheurs ont ensuite donné aux souris de la leptine, une hormone qui supprime l’appétit, et comme on le soupçonnait, ils ont constaté une baisse des niveaux d’AMPK.

En approfondissant ce qui contrôle l’AMPK et sa stimulation de la faim, Sangwon Kim, Ph.D., Sangwon Kim, associé de recherche et auteur principal de l’étude, « a rassemblé les suspects habituels, des protéines cérébrales connues pour relayer la communication de cellule à cellule ».
En manipulant systématiquement ces protéines de signalisation cellulaire, l’équipe de Snyder a découvert que le blocage d’une en particulier, un site récepteur de l’histamine, un acteur bien connu dans le déclenchement des symptômes classiques d’allergie, active l’AMPK dans la même mesure que la clozapine. Pour confirmer que le récepteur de l’histamine relie le médicament, l’activité de l’AMPK et l’appétit, l’équipe a donné de la clozapine à des souris génétiquement modifiées sans récepteur de l’histamine.

Résultats ? Paix. Pas d’activité accrue de l’AMPK.

« L’histamine est également soupçonnée depuis longtemps dans le contrôle du poids, mais personne n’a jamais pu mettre le doigt sur le lien exact », explique Snyder. « Le lien que nous avons établi entre son récepteur et le contrôle de l’appétit est incroyablement intriguant et ouvre de nouvelles voies de recherche sur le contrôle du poids, incluant éventuellement des médicaments qui suppriment l’appétit en toute sécurité. »
La recherche a été financée par le Service de santé publique des États-Unis. Service de santé publique, les Instituts de recherche en santé du Canada, les National Institutes of Health et la National Multiple Sclerosis Society.

Les auteurs de l’article sont Kim, Alex Huang, Adele Snowman et Snyder de Hopkins, et Cory Teuscher du Collège de médecine de l’Université du Vermont.