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Depuis que les êtres vivants construisent des protéines sur la base du code porté par les molécules d’ARN messager, les aminoacyl-ARNt synthétases sont là. Ces enzymes, les AARS en abrégé, relient les ARN de transfert (ARNt) aux acides aminés correspondants. Cela semble être un travail assez important pour une seule classe d’enzymes, et c’était le cas au début de la vie protéique. Mais à mesure que les organismes sont devenus plus complexes, les AARS ont acquis des domaines supplémentaires qui leur permettent de faire beaucoup plus.

« Au moment où vous arrivez à l’homme, la synthétase est devenue très décorée » avec ces domaines supplémentaires, dit Paul Schimmel, un biochimiste de l’Institut de recherche Scripps qui étudie ces tâches supplémentaires.

Les êtres vivants possèdent au moins un type de molécule AARS pour chacun des 20 acides aminés protéinogènes. Pour certains acides aminés, il en existe deux variétés, avec une enzyme distincte utilisée pour la traduction des protéines qui a lieu dans la mitochondrie. Toutes ces synthétases possèdent un segment central qui sert à relier les ARNt et les acides aminés, et toutes, sauf une, possèdent un ou plusieurs domaines accessoires supplémentaires. De plus, en épissant alternativement leurs ARNm ou en fragmentant les protéines de manière post-traductionnelle, les cellules peuvent produire plus de 300 variantes protéiques différentes à partir des gènes AARS. Certains de ces variants se transforment en cytokines inflammatoires. D’autres orchestrent la formation des vaisseaux sanguins. Les gènes AARS de l’acide glutamique et de la proline sont fusionnés en une protéine en deux parties ; le lien qui les unit semble contrôler l’activité immunitaire et le métabolisme des graisses, et pourrait même influencer la durée de vie. De nombreux AARS ont été liés à des maladies humaines causées par des défauts non pas dans l’assemblage des protéines, mais dans ces autres fonctions non canonique.

J’ai entendu à quel point le domaine était sceptique face à ces découvertes. Je ne les blâme pas. Je serais confus aussi.

-Xiang-Lei Yang, Scripps Research Institute

Certains chercheurs considèrent maintenant les enzymes comme des cibles médicamenteuses pour le cancer, les maladies immunitaires et d’autres conditions. La société cofondée par Schimmel, aTyr Pharma à San Diego, envisage les protéines AARS elles-mêmes comme une toute nouvelle classe de médicaments, distincte des petites molécules ou autres produits biologiques. La société mène actuellement un essai clinique qui teste un morceau de l’enzyme histidine, HisRS, pour traiter les maladies pulmonaires inflammatoires.

Des fonctions alternatives d’AARS sont connues dans les organismes inférieurs tels que les bactéries depuis les années 1980, mais leurs activités ne sont pas étendues, dit Schimmel. Puis, à partir des années 90, Schimmel et d’autres ont commencé à découvrir des fonctions non canonique chez les eucaryotes supérieurs, en commençant par des rôles inattendus dans l’angiogenèse. La découverte de nouvelles fonctions pour ces protéines anciennes a été « une grande surprise », déclare David Dignam, biochimiste à l’université de Toledo. Mais compte tenu des diverses fonctions que les chercheurs qui étudient les AARS ont découvertes, dont beaucoup touchent à des voies pathologiques cruciales, M. Dignam pense que l’approche d’aTyr est logique. « Argumenter que l’on peut fabriquer des médicaments à partir de cela, je pense, est très logique ».

Alors que d’autres protéines ont adopté des fonctions secondaires, la quantité et la variété de side gigs trouvés dans les AARS est remarquable, dit Schimmel. Et il ne pense pas que ce soit une coïncidence. Ces synthétases particulières sont présentes et peuvent être modifiées par l’évolution depuis que la vie à base de protéines existe. Compte tenu de leur rôle essentiel dans la synthèse des protéines, elles sont produites en permanence et il est peu probable qu’elles disparaissent de tout génome viable. Cela en fait un substrat stable pour de nouveaux domaines fonctionnels. De plus, ils possèdent des sites de liaison d’acides aminés spécifiques, prêts à interagir avec d’autres protéines.

« C’est un verrou et une clé », dit Schimmel. « Toute protéine qui présente une belle chaîne latérale correspondant à une synthétase pourrait éventuellement devenir un partenaire. »

Construire et bloquer les vaisseaux sanguins

Schimmel dit qu’il est depuis longtemps fasciné par la fonction originale des AARS : interpréter le code génétique. Dans les années 90, le laboratoire de Schimmel, alors au MIT, séquençait les gènes AARS. « Nous étions intéressés par le développement de petites molécules qui les cibleraient et mettraient fin à leurs activités de manière spécifique », explique-t-il. Par exemple, si l’AARS d’un agent pathogène était suffisamment différent de celui de l’homme, il pensait que l’on pourrait mettre au point un antibiotique qui stoppe la synthèse des protéines dans l’agent infectieux.

Le post-doc de Chimmel, Keisuke Wakasugi, s’est intéressé à la séquence du gène codant pour TyrRS, l’AARS de la tyrosine. Chez l’homme, TyrRS comprend un segment supplémentaire à l’extrémité carboxyle de l’enzyme, une caractéristique qui n’est pas présente chez les procaryotes ou les eucaryotes inférieurs. La séquence d’acides aminés de cette partie de la protéine était similaire à celle d’une cytokine humaine, EMAP II, qui recrute les cellules immunitaires en circulation dans les tissus pour favoriser l’inflammation. Wakasugi a décidé de tester ce domaine carboxyle pour une activité de type cytokine.

« C’est une idée stupide », se souvient Schimmel. Mais Wakasugi est allé de l’avant et, comme de juste, le domaine carboxyle de TyrRS a agi exactement comme EMAP II, incitant les phagocytes et les leucocytes cultivés à migrer et à libérer des signaux inflammatoires. Le TyrRS complet, en revanche, n’a pas influencé le comportement des cellules. Cela laissait entrevoir la possibilité que le domaine carboxyle puisse être détaché de la TyrRS pour des fonctions immunitaires. Personne dans le laboratoire ne voulant croire à cette découverte au début, Wakasugi a répété les expériences, avec les mêmes résultats.

Bien qu’il faille plus d’une décennie pour montrer que de tels fragments d’AARS étaient réellement présents et pertinents chez un animal vivant, Wakasugi savait qu’il était sur quelque chose. « Paul et moi étions très enthousiastes à l’idée de découvrir une fonction nouvelle et inattendue du TyrRS humain », se souvient Wakasugi, aujourd’hui biochimiste à l’Université de Tokyo. « Tout au long de ce projet, j’ai eu le sentiment que nous avions ouvert la porte à un tout nouveau domaine de recherche. »

Dans le cadre de la même étude, Wakasugi a également examiné le domaine amino-terminal, catalytique, de TyrRS, se demandant s’il pouvait également influencer la migration cellulaire. Le comportement de ce domaine rappelle celui de la cytokine interleukine-8 (IL-8). Le fragment amino-terminal de TyrRS et l’IL-8 se lient tous deux au récepteur de l’IL-8 sur certains leucocytes, provoquant leur migration en culture.

Schimmel a recruté Xiang-Lei Yang, un postdoc avec une expertise en biologie structurale, pour rejoindre son laboratoire à Scripps à La Jolla, en Californie, pour étudier comment TyrRS pourrait gérer des fonctions alternatives. Yang s’est concentré sur une séquence particulière d’acides aminés, acide glutamique-leucine-arginine, nécessaire à l’activité cytokine du fragment de synthétase. La même séquence a également été trouvée dans l’IL-8 et les cytokines apparentées. Dans les structures cristallines, elle a constaté que la TyrRS pleine longueur enterrait ce motif, mais qu’il était exposé dans le fragment de type cytokine.

L’IL-8 était connue pour favoriser la formation et la croissance des vaisseaux sanguins, Wakasugi a donc également testé son fragment amino-terminal de TyrRS pour l’activité angiogénique. Lorsqu’il a injecté un peu de gel contenant le fragment à des souris, des vaisseaux sanguins se sont développés et ont envahi le gel. Pour approfondir cette action, Schimmel a téléphoné à son collègue du Scripps, Martin Friedlander, ophtalmologue et biologiste cellulaire et du développement, et lui a demandé de tester le fragment TyrRS dans ses modèles murins de vascularisation de l’œil. Friedlander a accepté, mais a également demandé un contrôle. Ainsi, en plus du fragment TyrRS humain, Wakasugi a fourni une variante d’épissage naturelle de l’enzyme tryptophane, TrpRS, qui manque le motif acide glutamique-leucine-arginine.

Les résultats, se souvient Friedlander, n’étaient pas exactement ceux qu’il attendait. TrpRS, le contrôle supposé, « avait un effet beaucoup plus puissant », dit Friedlander, qui est également président de l’Institut de recherche médicale Lowy à La Jolla. Mais cet effet était à l’opposé de l’action de TyrRS : plutôt que de favoriser l’angiogenèse, comme Wakasugi l’avait constaté dans le gel, le fragment TrpRS l’a bloquée dans les cultures de cellules de mammifères, les embryons de poulet et les yeux de souris. « TyrRS et TrpRS peuvent avoir évolué comme régulateurs opposés de l’angiogenèse », dit Wakasugi.

Les scientifiques étaient initialement résistants à l’idée qu’un AARS puisse avoir des fonctions au-delà de la synthèse des protéines. Yang se souvient avoir assisté à une conférence, peu après que Wakasugi ait publié ses travaux sur l’angiogenèse, où les autres ignoraient qu’elle était une acolyte de Schimmel. Ainsi incognito, « j’ai entendu combien le domaine était sceptique quant à ces découvertes », se souvient-elle. « Je ne les blâme pas. Je serais confuse aussi. »

Les enzymes de la lumière du jour Les aminoacyl-ARNt synthétases jouent un rôle fondamental dans la traduction des protéines, en reliant les ARN de transfert à leurs acides aminés cognés. Mais au cours des centaines de millions d’années de leur existence, ces synthétases (AARS) ont acquis plusieurs fonctions secondaires. L’une d’entre elles consiste à gérer le développement du système vasculaire des vertébrés. © Thom Graves
	De multiples AARS jouent des rôles dans le développement du système circulatoire des vertébrés. Au cours du développement, l’enzyme sérine SerRS régule à la baisse l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGF-A), empêchant une sur-vascularisation.
	En outre, une synthétase combo pour l’acide glutamique et la proline, GluProRS, se lie à d’autres protéines pour former le complexe interféron-γ activé inhibiteur de traduction (GAIT) pour bloquer la traduction du VEGF-A.
	Un morceau de la tryptophane synthétase TrpRS contribue également à freiner l’angiogenèse en se liant et en bloquant les récepteurs VE-cadhérine sur les cellules endothéliales afin qu’elles ne puissent pas se lier entre elles pour former la paroi des vaisseaux sanguins.
	En attendant, un fragment de la tyrosine synthétase TyrRS semble favoriser la croissance des vaisseaux sanguins en stimulant la migration de ces cellules endothéliales.
Quand ces fonctions sont apparues dans l’évolution Selon Paul Schimmel, biochimiste au Scripps Research Institute, l’ajout de domaines accessoires qui effectuent de telles tâches est parallèle à des événements majeurs dans l’évolution de la circulation. Le premier système vasculaire sanguin, dépourvu de l’endothélium présent chez les vertébrés modernes, est probablement apparu chez un ancêtre commun aux vertébrés et aux arthropodes il y a environ 700 à 600 millions d’années. À peu près à la même époque, TyrRS a acquis un motif acide glutamique-lysine-arginine dont on pense aujourd’hui qu’il favorise l’angiogenèse. Ensuite, il y a environ 540 à 510 millions d’années, un vertébré ancestral a évolué vers un système vasculaire fermé, le sang étant pompé dans des vaisseaux tapissés d’endothélium. À peu près à la même époque, il y a un demi-milliard d’années, la TrpRS a acquis un domaine WHEP, qui régit aujourd’hui sa capacité à bloquer l’angiogenèse. En outre, SerRS a acquis un domaine unique à cette enzyme, qui empêche maintenant la sur-vascularisation chez le poisson zèbre en développement, et probablement chez d’autres vertébrés. Le rôle de GluProRS dans l’angiogenèse, en revanche, ne semble pas être aussi précisément synchronisé avec l’évolution de la vascularisation. Une protéine de liaison a lié les AARS des enzymes de l’acide glutamique et de la proline il y a environ 800 millions d’années, avant que les systèmes circulatoires n’existent. © THOM GRAVES
700-600 MYA Un système circulatoire primitif apparaît chez l’ancêtre commun des arthropodes et des vertébrés. Les vaisseaux sanguins bordés d’endothélium ne sont pas encore présents. TyrRS acquiert un domaine qui favorise aujourd’hui l’angiogenèse. 540-510 MYA Le système circulatoire fermé, avec des vaisseaux sanguins bordés de cellules endothéliales, apparaît chez un vertébré ancestral. TrpRS acquiert un domaine qui bloque l’angiogenèse chez les animaux modernes. SerRS acquiert un domaine qui régule aujourd’hui le développement vasculaire chez le poisson zèbre et probablement d’autres vertébrés.

Vasculature et au-delà

Si les fonctions de TyrRS et TrpRS que Wakasugi et ses collègues avaient découvertes étaient intéressantes, il n’était pas certain que les fragments d’enzymes remplissent véritablement ces fonctions in vivo. Yang a réalisé que pour se donner confiance, ainsi qu’à d’autres scientifiques, dans les fonctions non canoniques des AARS, elle devait trouver des preuves de leur présence chez les animaux.

L’équipe ne l’a toujours pas fait pour TrpRS ou TyrRS, mais Wakasugi a trouvé son opportunité avec l’enzyme à sérine, SerRS. De multiples cribles génétiques publiés chez le poisson zèbre avaient identifié des défauts dans le développement vasculaire lorsque SerRS était muté. Mais les mutations qui neutralisaient la capacité de l’enzyme à lier les ARNt et les acides aminés ne provoquaient pas de tels défauts, ce qui indiquait que quelque chose d’autre se passait.

Pour comprendre quoi, Yang s’est tournée vers une séquence, baptisée UNE-S, que l’on trouve dans la SerRS des vertébrés, mais pas dans celle des invertébrés. L’équipe de Yang – elle a rejoint la faculté de Scripps en 2005 et partage aujourd’hui un laboratoire avec Schimmel – a rapidement identifié une séquence de localisation nucléaire dans l’UNE-S et a déterminé que les mutations altérant ce signal provoquaient les défauts vasculaires chez les embryons de poisson zèbre. Dans le noyau, ont-ils découvert, SerRS semble minimiser l’expression du facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA). L’étude, publiée en 2012, a été la première à illustrer un rôle essentiel et naturel pour un domaine accessoire de l’AARS chez un animal vivant. Peu après, l’équipe a rapporté que le SerRS nucléaire bloque le VEGFA en entrant en compétition et en interférant avec c-Myc, un facteur de transcription qui favorise normalement l’expression du gène.

Pendant ce temps, les groupes de Schimmel et de Yang ont continué à essayer d’expliquer les fonctions non canoniques du TrpRS et du TyrRS, même s’ils ont trouvé plus de gigs secondaires pour ces enzymes. Yang a dirigé des études sur la structure et le mécanisme du fragment TrpRS. Elle a découvert que la TrpRS complète n’influence pas l’angiogenèse parce qu’elle est coiffée d’un domaine WHEP – appelé ainsi parce que ce domaine apparaît dans les aminoacyl ARNt synthétases pour le tryptophane (W), l’histidine (H), l’acide glutamique (E) et la proline (P), ainsi que dans les enzymes glycine et méthionine. L’équipe de Yang a découvert que lorsqu’elle est décapsulée par des protéases dans l’espace extracellulaire, la TrpRS se lie à un récepteur cellulaire appelé VE-cadhérine. Plus précisément, les tryptophanes du récepteur semblent entrer dans le site actif de la TrpRS pour créer la liaison. C’est pourquoi Wakasugi a vu que seul le fragment, et non le TrpRS complet, bloquait l’angiogenèse.

Plus récemment, Schimmel s’est également intéressé à des composés de type acide aminé d’origine végétale, comme le resvératrol, la substance contenue dans le vin rouge qui est censée contrer le stress oxydatif. Le resvératrol et la tyrosine sont similaires en ce qu’ils contiennent tous deux un anneau phénolique, ce qui est important pour la capacité du resvératrol à influencer l’expression des gènes pro- et anti-oxydants. En 2015, l’équipe de Schimmel a rapporté que, dans des conditions de stress, TyrRS se déplace dans le noyau de cellules humaines cultivées ou de souris vivantes, où le resvératrol présent s’adapte parfaitement au site actif de TyrRS. Cela désactive l’activité catalytique normale de TyrRS, qui consiste à connecter les molécules de tyrosine aux ARNt appropriés. Au lieu de cela, TyrRS stimule l’activation de PARP-1, une enzyme impliquée dans la réparation de l’ADN.

Quelques années plus tard, l’équipe a découvert qu’une version alternativement épissée de TyrRS stimule la prolifération des plaquettes chez les souris et les cellules en culture, et pourrait potentiellement être utilisée pour traiter les personnes ayant un faible nombre de plaquettes.

Schimmel s’attend à ce que les fonctions non canoniques de l’AARS gardent le groupe occupé pendant longtemps. « Nous effleurons à peine la surface de ce qui doit être appris », dit-il. « Je suis aussi excité, voire plus, par ces enzymes que je l’étais lorsque j’ai commencé il y a des décennies. »

Gestion de l’inflammation et du métabolisme

Alors que les preuves des fonctions non canoniques des AARS sortaient au compte-gouttes du laboratoire de Schimmel, Paul Fox, biochimiste au Lerner Research Institute de la Cleveland Clinic, étudiait le contrôle de l’inflammation dans les macrophages. Plus précisément, son équipe étudiait un complexe généré lorsque les cellules étaient exposées à la cytokine interféron-γ. Un complexe protéique appelé GAIT (pour interferon-γ activated inhibitor of translation), généré dans les macrophages, se lie aux ARNm liés à l’inflammation et les bloque. À l’intérieur de ce complexe, les chercheurs ont trouvé GluProRS, une enzyme qui comprend les AARS de l’acide glutamique et de la proline.

« Nous sommes tombés dessus absolument par hasard », se souvient Fox. « Je ne pensais pas que c’était une enzyme intéressante ». Mais il connaissait les travaux de Schimmel, et il a décroché le téléphone pour appeler Scripps.

Une minute après l’appel, Schimmel s’est interrompu pour souhaiter la bienvenue à Fox dans ce que Schimmel a appelé le domaine le plus passionnant de la recherche sur l’AARS : les fonctions non canoniques. Schimmel a également promis son aide, dit Fox. « Il a été un grand partisan et un ami depuis lors ». Grâce aux outils fournis par Sunghoon Kim, un ancien postdoc du laboratoire de Schimmel aujourd’hui à l’université Yonsei en Corée du Sud, l’équipe de Fox a découvert que l’interféron-γ fait en sorte que GluProRS soit phosphorylé, abandonne son poste dans la traduction et s’associe aux autres membres du GAIT pour stopper la production de protéines inflammatoires.

On ne sait pas exactement pourquoi les synthétases de l’acide glutamique et de la proline se sont associées il y a environ 800 millions d’années, mais Fox a une hypothèse, qu’il a publiée en 2018. La proline est synthétisée à partir de l’acide glutamique, et à cette période de l’évolution, les protéines animales émergentes ont commencé à inclure plus de proline. Cela a pu conduire à une augmentation de la production de ProRS qui a absorbé toute la proline disponible, ce qui a nécessité d’en fabriquer davantage à partir de l’acide glutamique. Cela a pu entraîner un déficit des niveaux d’acide glutamique, nuisant à la synthèse des protéines. « La solution a consisté à fusionner les deux synthétases en un seul gène, de sorte qu’elles doivent être produites dans les mêmes proportions », explique Fox. « Aucune ne vole l’autre. »

Le lieur entre les deux synthétases est crucial pour l’activité du complexe GAIT ; il est constitué de trois domaines WHEP qui se lient aux ARN cibles. Fox suppose que quelque temps après l’apparition du lieur, la cellule l’a coopté pour réguler l’inflammation.

Plus récemment, l’équipe de Fox s’est demandé si la voie GAIT pouvait fonctionner dans des cellules autres que les macrophages. Lorsque les chercheurs se sont penchés sur les cellules adipeuses, ils ont constaté que le traitement à l’insuline provoquait la phosphorylation de GluProRS et son abandon de la machinerie de synthèse des protéines. Mais il n’a pas rejoint les autres partenaires du GAIT. Au lieu de cela, elle s’est associée à une protéine normalement cytosolique appelée protéine de transport des acides gras 1 (FATP1). Ensemble, le duo moléculaire s’est rendu à la membrane de la cellule graisseuse, où le transporteur a apporté les acides gras dans la cellule.

Je suis aussi excité, voire plus, par ces enzymes que je l’étais lorsque j’ai commencé il y a des décennies.

-Paul Schimmel, Scripps Research Institute

Les chercheurs ont conçu une souris dépourvue du site de phosphorylation nécessaire pour libérer GluProRS afin de trouver FATP1. Avec une moindre capacité de stockage des acides gras, les souris étaient maigres, pesant environ 15 à 20 % de moins que les animaux témoins. En outre, elles ont vécu près de quatre mois de plus, ce qui leur a donné une durée de vie accrue d’environ 15 %. Un gain similaire chez l’homme correspondrait à une décennie ou plus. « Si nous pouvions cibler ce site de phosphorylation, nous pourrions peut-être augmenter la durée de vie », dit Fox. Son laboratoire en est aux toutes premières étapes de la recherche d’une petite molécule pour inhiber cet événement de phosphorylation.

Développement de médicaments

Dans les diverses tâches que les AARS ont assumées au-delà de leur rôle traditionnel, Schimmel et ses collègues voient un thème : ils gardent les cellules et les corps stables. « Ils semblent jouer un rôle modulateur, en rétablissant davantage l’homéostasie », explique Leslie Nangle, ancienne étudiante diplômée du laboratoire de Schimmel, aujourd’hui directrice principale de la recherche chez aTyr Pharma. De nombreux chercheurs pensent qu’il est risqué de s’attaquer à des enzymes aussi essentielles, déclare Kim, mais Schimmel et lui voient un potentiel dans le ciblage des AARS pour le traitement des maladies. La société aTyr de Schimmel, dont Kim et Yang sont également cofondateurs, espère transformer les enzymes elles-mêmes en produits thérapeutiques biologiques. En outre, à Séoul, Kim dirige l’organisation de découverte de médicaments à but non lucratif Biocon, où les chercheurs développent plusieurs petites molécules qui interagissent avec les AARS, ainsi que des produits biologiques basés sur des variantes naturelles des AARS.

Biocon teste actuellement des molécules pour traiter la fibrose cardiaque, l’alopécie areata (une maladie auto-immune qui entraîne la perte de cheveux) et l’inflammation. Un traitement de la fibrose actuellement en étude de phase 1 cible le site sur la proline synthétase qui relie l’acide aminé à son ARNt. La fibrose résulte d’une accumulation de collagène, qui est composé aux deux tiers de proline. Les chercheurs de Biocon ont découvert qu’un médicament pouvait s’attaquer à ce site actif et réduire la fonction canonique de plus de 90 % dans des cellules saines en culture, sans affecter outre mesure la synthèse d’autres protéines ou la prolifération cellulaire, explique M. Kim. Au début, ses collègues et lui ne croyaient pas à leurs résultats, mais il a fini par les comprendre. « Une cellule normale ne fait pas nécessairement une synthèse protéique de haut niveau en permanence », dit-il. « Tant qu’elle a un certain degré d’activité résiduelle en cours, alors une cellule normale peut être parfaitement heureuse ».

Pour le cancer et d’autres conditions, Biocon développe des petites molécules candidates qui évitent le site de liaison ARNt-acide aminé ou ciblent les activités extracellulaires des AARS sécrétés, ce qui signifie que la synthèse des protéines ne devrait pas être affectée. De même, les chercheurs d’aTyr s’attendent à ce que les produits thérapeutiques de la société, basés sur les dérivés des AARS eux-mêmes, soient relativement sûrs. « En venant d’un monde de physiologie naturelle, vous commencez à vous sentir mieux à ce sujet », déclare le PDG d’aTyr, Sanjay Shukla.

Dans la rétine de la souris en développement, des fragments de la tryptophane synthétase, TrpRS, auxquels il manque une coiffe protéique restrictive (B, C) empêchent la vascularisation d’une couche tissulaire secondaire (à droite). (Les images de droite incluent les ombres des couches primaires adjacentes, qui sont montrées à gauche.)

PNAS, 99:178-83, 2002, © 2002 NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES

Nangle et ses collègues, aux côtés de la filiale d’aTyr, Pangu Biopharma, à Hong Kong, ont commencé par cataloguer les variantes d’épissage naturelles de l’AARS, puis à les cribler pour des activités biologiques intéressantes dans une variété de tests sur cellules humaines. Ils ont recherché des effets sur la prolifération et la protection des cellules, l’immunomodulation et l’inflammation, la différenciation cellulaire, la régulation transcriptionnelle et le transport du cholestérol. « Nous nous sommes dit qu’il devait y avoir là un bénéfice thérapeutique », dit Schimmel.

En ce moment, aTyr poursuit un immuno-modulateur basé sur le domaine WHEP de l’enzyme histidine HisRS. Dans des cultures de cellules T humaines, l’HisRS pleine longueur a calmé les cellules activées et réduit la production de cytokines. Lors d’autres expériences, les chercheurs d’aTyr ont découvert que le domaine WHEP s’accroche aux récepteurs de ces cellules immunitaires pour en atténuer l’activité. La société espère que sa version modifiée du peptide WHEP de HisRS, attachée à un peu d’anticorps pour l’aider à durer plus longtemps dans la circulation sanguine, aura le même effet calmant dans une maladie inflammatoire appelée sarcoïdose. Cette maladie affecte divers organes, le plus souvent les poumons, et peut parfois nécessiter un traitement à vie par des stéroïdes immunosuppresseurs. Ces médicaments s’accompagnent d’une liste d’effets secondaires misérables et dangereux allant de l’insomnie au glaucome en passant par l’infection.

aTyr a présenté les résultats de plusieurs modèles animaux de maladies pulmonaires inflammatoires lors de la réunion de l’American Thoracic Society en 2017, 2018 et 2019, et ces résultats suggèrent que le candidat 1923 de la société semble prometteur. Par exemple, le médicament anticancéreux bléomycine peut causer des dommages aux poumons, mais HisRS ou son domaine WHEP a réduit l’inflammation et la fibrose.19 Les rats traités avec la bléomycine respirent rapidement pour compenser leurs poumons endommagés, mais ceux traités avec 1923 ont retrouvé des taux respiratoires normaux.

aTyr’s 1923 a déjà passé un essai de phase 1 pour la sécurité chez les personnes en bonne santé sans aucun drapeau rouge. Maintenant, la société mène une étude de phase 1/2 chez des personnes atteintes de sarcoïdose, cherchant à confirmer la sécurité, à trouver le bon dosage et peut-être même à voir des signes d’efficacité. Les patients participent à l’essai tout en prenant des stéroïdes, et l’objectif est de réduire progressivement la dose de stéroïdes pendant l’étude. On espère que les patients recevant le 1923 verront leurs symptômes rester les mêmes ou s’améliorer, tandis que les patients sous placebo devraient voir leurs symptômes s’aggraver à mesure que les doses de stéroïdes sont réduites.

C’est un témoignage de la nécessité d’un nouveau traitement que les volontaires soient prêts à risquer de voir leurs symptômes s’intensifier s’ils se retrouvent dans le bras placebo, dit le médecin participant Daniel Culver, pneumologue à la Cleveland Clinic. Les stéroïdes sont « très toxiques », dit le Dr Culver, qui note que l’un de ses patients appelle sa prescription de stéroïdes « le médicament du diable » parce qu’il fait presque autant de mal que de bien.  » Les gens sont très, très motivés pour trouver quelque chose de différent « .

L’étude prévoit de recruter 36 participants, mais a été retardée par la crise du COVID-19. Avec un échantillon aussi petit, Culver ne s’attend pas à un « home run », mais il dit espérer que les données seront suffisamment bonnes pour se lancer dans une étude de phase 3 plus importante. aTyr prévoit également un essai de phase 2 de 30 personnes sur le 1923 pour les complications respiratoires associées au COVID-19.

Si aTyr réussit, ce sera le premier cas d’une thérapeutique construite à partir d’un AARS – mais probablement pas le dernier. Selon Kim, les AARS sont prêts à répondre à tout ce qui met en péril l’homéostasie, du cancer au nouveau coronavirus. « Je renomme les synthétases ‘Molecular 911’. »

Correction (2 juin 2020) : La version originale d’un tableau dans cette histoire indiquait que pendant l’infection par le VIH, la synthétase de la lysine (LysRS) est emballée dans de nouvelles particules virales qui utilisent sa séquence UUU pour amorcer la transcription inverse dans les cellules nouvellement infectées. En réalité, les particules virales utilisent LysRS pour délivrer son ARNt correspondant, qui est utilisé comme promoteur de la transcription inverse. The Scientist regrette cette erreur.