En 2002, des mutations dans le gène homéobox lié au chromosome X (ARX ; Xp21.3) ont été identifiées chez des individus atteints de XLAG et chez certaines de leurs parentes. L’Arx de la souris et l’ARX humain sont fortement exprimés dans le télencéphale dorsal et ventral, y compris dans la zone ventriculaire néocorticale et la zone germinale de l’éminence ganglionnaire, avec des signaux moins intenses dans la zone sous-ventriculaire, la plaque corticale, l’hippocampe, les ganglions de la base et le thalamus ventral. Les souris déficientes en Arx présentent une migration tangentielle déficiente et une différenciation anormale des interneurones GABAergiques dans l’éminence ganglionnaire et le néocortex, ainsi qu’une différenciation testiculaire anormale. Ces caractéristiques comprennent certaines des caractéristiques cliniques du XLAG chez l’homme. Les mutations ARX chez les patients XLAG étaient principalement des mutations de terminaison prématurée (grandes délétions, décalage de cadre, mutations non-sens, mutations de site d’épissage) tandis que les mutations faux-sens étaient moins fréquentes et situées essentiellement dans le domaine homéobox. Les patients porteurs de mutations faux-sens non conservatrices dans le domaine homeobox, présentaient un XLAG moins sévère, tandis que les substitutions conservatrices dans le domaine homeodomain provoquaient le syndrome de Proud (ACC avec anomalies génitales). Une mutation faux-sens non conservatrice près du domaine aristaless C-terminal a provoqué un XLAG exceptionnellement sévère avec une microcéphalie et une légère hypoplasie cérébelleuse. Les mutations ARX sont également associées à un spectre de phénotypes plus légers, sans malformations macroscopiques du cerveau, tels que les spasmes infantiles liés à l’X, un syndrome caractérisé par un retard mental associé à des mouvements dystoniques distaux (syndrome de Partington ; voir ce terme), des caractéristiques autistiques et un déficit intellectuel non syndromique.