Les études de liaison ont initialement suggéré que l’agoniste muscarinique, la xanoméline, était un agoniste sélectif du sous-type des récepteurs muscariniques M(1), et un nouveau traitement potentiel pour la maladie d’Alzheimer. Cependant, des études fonctionnelles ultérieures in vitro et in vivo suggèrent que ce composé est probablement mieux décrit comme un agoniste sélectif du sous-type des récepteurs muscariniques M(1)/M(4). On a prétendu que ce profil de sélectivité du sous-type expliquait le peu d’effets secondaires cholinomimétiques classiques, en particulier gastro-intestinaux, observés avec la xanoméline chez les animaux. Cependant, chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, un grand nombre de ces effets secondaires ont été signalés pour la xanoméline et, dans la population de patients, cela a conduit à un taux d’abandon de >50%. Il est clair que les études précliniques n’ont pas été en mesure de prédire ce profil défavorable de la xanoméline, ce qui suggère que la xanoméline n’est pas aussi sélective du sous-type que le prédisent les recherches précliniques ou qu’il existe des différences entre les humains et les animaux en ce qui concerne les récepteurs muscariniques. Néanmoins, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la xanoméline améliore de manière dose-dépendante les aspects de la perturbation comportementale et du comportement social, y compris une réduction des hallucinations, de l’agitation, des délires, des explosions vocales et de la méfiance. Les effets sur la cognition ne sont pas aussi robustes et sont principalement observés aux doses les plus élevées testées. Ces effets chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont donné lieu à la suggestion que les agonistes muscariniques ont des effets antipsychotiques potentiels. La présente revue évalue le profil antipsychotique de la xanoméline dans le cadre des études cliniques limitées avec des agents cholinergiques chez l’homme, et de la recherche préclinique sur la xanoméline en utilisant divers modèles couramment utilisés pour l’évaluation de nouveaux médicaments antipsychotiques. En général, la xanoméline a un profil de type antipsychotique dans divers modèles dopaminergiques de psychose, ce qui correspond aux interactions connues entre les systèmes cholinergiques et dopaminergiques dans le cerveau. De plus, les données actuelles suggèrent que les actions de la xanoméline au niveau du sous-type de récepteur muscarinique M(4) pourraient être à l’origine de ses effets antidopaminergiques. Des études particulièrement intrigantes montrent que la xanoméline, même après une administration aiguë, inhibe sélectivement le tir des cellules dopaminergiques mésolimbiques par rapport aux corps cellulaires dopaminergiques se projetant vers le striatum. Ces données suggèrent que la xanoméline aurait un début d’action plus rapide que les antipsychotiques actuels et n’induirait pas d’effets secondaires extrapyramidaux. Les données précliniques sont dans l’ensemble prometteuses pour un profil de type antipsychotique. Si dans une nouvelle formulation (c’est-à-dire transdermique), la xanoméline a moins d’effets indésirables, ce médicament pourrait être précieux dans le traitement des patients atteints de psychose.