La supplémentation en vitamine C réduit la glycémie et améliore l’hémoglobine glycosylée dans le diabète sucré de type 2 : A Randomized, Double-Blind Study
Abstract
Aucune étude n’a jamais examiné l’effet de la vitamine C avec la metformine sur la glycémie à jeun (FBS) et post-prandiale (PMBG) ainsi que sur l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) dans le traitement du diabète sucré de type 2 (DM). L’objectif était d’examiner l’effet de la vitamine C orale associée à la metformine sur le FBS, la PMBG, l’HbA1c et le taux d’acide ascorbique plasmatique (PAA) dans le traitement du diabète de type 2. Soixante-dix patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude prospective, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 12 semaines. Les patients atteints de diabète de type 2 ont été divisés de manière aléatoire en deux groupes : un groupe placebo et un groupe vitamine C de 35 personnes chacun. Les deux groupes ont reçu le traitement pendant douze semaines. Une diminution des niveaux de PAA a été constatée chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Ce niveau a été inversé de manière significative après le traitement par la vitamine C associée à la metformine par rapport au placebo associé à la metformine. Les taux de FBS, PMBG et HbA1c ont montré une amélioration significative après 12 semaines de traitement à la vitamine C. En conclusion, la supplémentation orale en vitamine C avec la metformine inverse les taux d’acide ascorbique, réduit le FBS, le PMBG et améliore le HbA1c. Par conséquent, les deux médicaments en combinaison peuvent être utilisés dans le traitement du DM de type 2 pour maintenir un bon contrôle glycémique.
1. Introduction
Le diabète sucré (DM) est l’un des principaux troubles métaboliques associés à une grande morbidité et à un coût économique important. Outre l’hyperglycémie, le diabète est également caractérisé par un stress oxydatif, une inflammation et une résistance à l’insuline. Plusieurs chercheurs ont mis en évidence le rôle de la pathologie médiée par les radicaux libres dans le diabète sucré. L’issue de cette maladie est médiocre malgré les meilleurs traitements actuellement disponibles. Par conséquent, le développement de nouvelles stratégies pour améliorer le résultat sera d’une grande utilité. Les agents hypoglycémiques oraux actuellement disponibles ne montrent pas d’amélioration marquée du stress oxydatif chez les patients diabétiques. L’acide ascorbique (vitamine C), une vitamine antioxydante, joue un rôle important dans la protection des dommages induits par les radicaux libres. Une étude précédente a montré une diminution du taux basal de vitamine C dans le diabète de type 2. La vitamine C est structurellement similaire au glucose et peut le remplacer dans de nombreuses réactions chimiques et est donc efficace pour prévenir la glycosylation non enzymatique des protéines .
À ce jour, la littérature disponible suggère des résultats contradictoires liés à la supplémentation en vitamine C et à l’amélioration de la glycémie et de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c) . Cependant, aucune étude n’a jamais examiné les effets de la vitamine C avec la metformine dans le traitement du diabète sucré de type 2, en particulier sur la glycémie post-prandiale (PPBG). Une étude récente a signalé une réduction de la glycémie à jeun (GJ) et de l’hémoglobine glycosylée après une supplémentation en vitamine C, mais il s’agissait d’une étude ouverte, non contrôlée et de courte durée. Par conséquent, il a été jugé utile de mesurer l’effet de la vitamine C avec la metformine sur les niveaux de FBG, PPBG, HbA1c, et l’acide ascorbique plasmatique dans une étude en double aveugle, contrôlée et de plus longue durée chez les patients atteints de diabète de type 2.
2. Matériaux et méthodes
2.1. Patients, critères d’inclusion et d’exclusion
Soixante-dix patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à une étude prospective, en double aveugle, contrôlée par placebo, non croisée, d’une durée de 12 semaines, approuvée par le comité d’éthique institutionnel de l’Indira Gandhi Government Medical College, Nagpur, Inde. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé avant leur inclusion dans l’étude. Les critères d’inclusion étaient les patients du département de médecine ambulatoire (OPD) et les patients diagnostiqués comme souffrant de diabète de type 2, âgés de 30 à 60 ans, sous metformine et présentant une glycémie à jeun comprise entre 126 et 250 mg/dL. Les critères d’exclusion pour les patients étaient une glycémie à jeun supérieure à 250 mg/dL, des maladies médicales, y compris d’autres maladies endocriniennes, métaboliques, un diabète de type 1, une grossesse, une hyperglycémie postprandiale isolée, et un âge supérieur à 60 ans ou inférieur à 30 ans. Aucun des sujets n’était un buveur régulier, un gros fumeur ou ne prenait de médicaments psychotropes. Des examens de routine comme l’électrocardiogramme, les électrolytes sériques, l’urée sanguine, les certitudes sériques et les tests de la fonction hépatique ont été effectués pour exclure tout problème médical actif chez tous les patients. Les patients ayant reçu de la vitamine C ou tout autre antioxydant au cours des trois derniers mois ont également été exclus de l’étude. La période de la présente étude s’est étendue de février 2009 à novembre 2010.
2.2. Taille de l’échantillon, randomisation et traitement
Les patients atteints de DM de type 2 ont été divisés au hasard en deux groupes, A et B de 35 chacun. La taille de l’échantillon a été calculée avec l’écart type pris dans l’étude précédente et le niveau de signification à 0,05 avec une puissance de 80%. La procédure de randomisation par blocs a été utilisée pour l’allocation aléatoire des médicaments de l’étude, c’est-à-dire la vitamine C et le placebo, avec des blocs de taille 4 en proportions égales pour assurer un ratio d’allocation uniforme (1 : 1). L’étude étant en double aveugle, les médicaments étaient identiques en termes de formulation, de forme, de taille, de poids, de texture et d’emballage. La séquence de répartition aléatoire des traitements a été générée par un statisticien à l’aide d’une table de nombres aléatoires. Elle a été remise avec des récipients en plastique identiques remplis des médicaments de l’étude (soixante de vitamine C et soixante de placebo chacun) à une troisième personne qui n’était pas directement impliquée dans cette étude. Cette personne a étiqueté les récipients en fonction de la séquence d’allocation aléatoire des patients avec les médicaments fournis. Le code de cette séquence d’allocation aléatoire a été conservé dans l’enveloppe scellée par cette personne et n’a été ouvert qu’après la fin de l’étude lors de l’analyse des données. Les patients ainsi que les investigateurs ne savaient pas quel traitement (vitamine C ou placebo) était administré. Le médicament était délivré aux patients pour une durée de trente jours à la fois. Il a été demandé aux patients d’apporter les médicaments non utilisés et leur contenant lors du suivi. Quatre-vingt-dix pour cent de la consommation a été considérée comme conforme. Les médicaments retournés étaient jetés. Les médicaments ont été décodés à la fin de l’essai. Le groupe A a reçu de la vitamine C avec la metformine et le groupe B a reçu un placebo avec la metformine. La dose de vitamine C était de 500 mg deux fois par jour et décidée sur la base d’une étude précédente. Tous les patients ont reçu un comprimé de metformine 500 mg deux fois par jour par voie orale au déjeuner et au dîner, car il n’est pas éthique de donner uniquement un placebo ou de la vitamine C aux patients diabétiques. Ces patients, qui étaient sous metformine, ne prenaient aucun autre médicament, y compris d’autres agents antidiabétiques. La prise de metformine n’a pas commencé en même temps que la prise de vitamine C car les patients étaient sous metformine pour une période variable comprise entre 0 et 6 mois mais pas plus de 6 mois.
Dans notre expérience préliminaire, il a été déterminé que les sujets atteignaient une nouvelle concentration plasmatique d’état d’équilibre plus faible après une semaine de régime contrôlé. La supplémentation en placebo ou en vitamine C a été commencée après une semaine de régime restreint en vitamine C. Les patients ont reçu un nouvel approvisionnement en comprimés. Les patients ont reçu une nouvelle provision de comprimés à la fin de chaque quatrième semaine. Les mêmes doses ont été maintenues tout au long de l’étude. Les patients n’étaient pas stabilisés avant de s’inscrire à l’étude car ils répondaient à nos principaux critères d’inclusion. Mais si nous trouvions une augmentation du taux de glycémie à jeun au-delà de 250 pendant la période d’étude, nous excluions ce patient de l’étude. Aucun problème de comorbidité ou d’infection n’est survenu chez ces patients pendant la période d’étude. Après la période d’étude, les sujets ont été remis à leur médecin respectif.
2.3. Régime alimentaire et investigations
Tous les patients ont été maintenus sur leur schéma alimentaire habituel tout en limitant leur consommation d’aliments riches en vitamine C tout au long de l’étude. Comme les patients suivaient un régime auto-sélectionné, chaque patient a reçu des instructions d’un diététicien pour utiliser une liste d’aliments complète qui contenait les aliments par type, taille de portion, méthode de préparation et teneur en vitamine C. Cela permettait aux patients de substituer les aliments à faible teneur en vitamine C à ceux qui en consomment normalement davantage et de s’assurer que leur apport quotidien en provenance de sources alimentaires resterait le même. La conformité aux restrictions alimentaires de l’acide ascorbique a été déterminée en obtenant un rappel alimentaire de 24 heures des sujets pendant chaque période mensuelle. La glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale, l’hémoglobine glycosylée, l’acide ascorbique plasmatique et les tests des fonctions hépatique et rénale ont été répétés après douze semaines. Des échantillons de sang à jeun ont été prélevés au début de l’étude pour évaluer la glycémie à jeun, l’hémoglobine glycosylée et l’acide ascorbique plasmatique (une semaine après le régime pauvre en vitamine C), tandis que des échantillons de sang postprandial ont été prélevés pour évaluer la glycémie postprandiale 2 heures après le repas. La sécurité clinique générale a été contrôlée par un suivi vigilant des patients pour le traitement des événements indésirables émergents, le cas échéant, et enregistrés dans le formulaire de rapport de cas. Les patients présentant une réaction indésirable aux médicaments ont été traités de manière appropriée par le médecin du service de médecine. L’acide ascorbique plasmatique a été estimé par une méthode calorimétrique en une étape utilisant un réactif phosphotungstate acide modifié. Le surnageant a été utilisé pour mesurer l’absorbance à 700 nm. Des étalons d’acide ascorbique pur obtenus auprès de Sigma Company, USA, dans la gamme de 0,10 à 0,90 mg % ont été préparés dans une solution d’acide oxalique à 0,5 %. Pour toutes les études, les produits chimiques utilisés étaient de qualité réactif analytique. La glycémie à jeun ainsi que la glycémie postprandiale et l’HbA1c ont été estimées quantitativement par la méthode de la glucose oxydase et la méthode de la résine échangeuse de cations avec l’utilisation d’un semi-auto-analyseur, TRANSASIA, ERBA, CHEM-5 PLUS, respectivement.
2.4. Analyse statistique
Les résultats ont été exprimés en moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). Les différences entre les groupes ont été vérifiées par un test t apparié ou non apparié. La relation entre les variables a été déterminée au moyen du coefficient de corrélation de Pearson ou de Spearman, selon la distribution des données. Le test du chi-deux a été utilisé pour l’analyse des données démographiques. La valeur bilatérale a été utilisée partout, et les valeurs inférieures à 0,05 ont été jugées statistiquement significatives. Le logiciel GraphPad Prism version 5.00 a été utilisé pour l’analyse.
3. Résultats
L’âge moyen des patients atteints de diabète sucré dans le groupe vitamine C ( ans) et le groupe placebo ( ans) n’était pas significativement différent les uns des autres (tableau 1). La glycémie à jeun, la glycémie post-prandiale et les taux plasmatiques d’acide ascorbique ne différaient pas entre les sujets avant de recevoir un traitement par placebo et par vitamine C ().
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Les valeurs sont données en moyenne ± SEM, 𝑛=33 dans chaque groupe, Groupe A : groupe traité à la vitamine C, Groupe B : groupe traité au placebo, les valeurs a𝑃 sont vérifiées par un test 𝑡 non apparié ou un test 𝜒2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dans le groupe placebo, les taux de glycémie à jeun et postprandiale ont diminué de manière significative (), et dans le même temps, les taux d’acide ascorbique plasmatique ont augmenté après 12 semaines de traitement par rapport aux taux avant traitement mais n’étaient pas significatifs. Une réduction de l’hémoglobine glycosylée a été observée mais elle n’a pas atteint un niveau statistiquement significatif (tableau 2). Chez les patients recevant de la vitamine C, la réduction de la glycémie à jeun et post-prandiale était significative à la douzième semaine. En revanche, les taux plasmatiques d’acide ascorbique ont augmenté de manière significative après douze semaines de traitement. Simultanément, après douze semaines, une réduction significative de l’hémoglobine glycosylée a été observée (tableau 3).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| 𝑛=33 en nombre, FBG : glycémie à jeun, PPBG : glycémie postprandiale, HbA1c : hémoglobine glycosylée, AA plasmatique : acide ascorbique plasmatique. La FBG, la PPBG et l’AA plasmatique sont mesurés en mg/dL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| 𝑛=33 en nombre, FBG : glycémie à jeun, PPBG : glycémie post-prandiale, HbA1c : hémoglobine glycosylée, AA plasmatique : acide ascorbique plasmatique. La FBG, la PPBG et l’AA plasmatique sont mesurés en mg/dL. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pour vérifier si la supplémentation orale en vitamine C est meilleure pour inverser la glycémie à jeun, la glycémie postprandiale et l’hémoglobine glycosylée par rapport au placebo, nous avons comparé les effets des médicaments dans le groupe placebo et le groupe vitamine C après 12 semaines de traitement, en prenant en compte le changement par rapport aux valeurs de base de ces paramètres. La diminution de la glycémie à jeun et post-prandiale était significative après douze semaines dans le groupe vitamine C par rapport au groupe placebo. En revanche, la supplémentation en vitamine C a augmenté l’acide ascorbique plasmatique de manière significative dans le groupe vitamine C par rapport au groupe placebo. Dans le même temps, le taux d’hémoglobine glycosylée a diminué de manière significative dans le groupe vitamine C par rapport au groupe placebo (tableau 4). Aucune corrélation n’existait entre l’acide ascorbique plasmatique et l’un des paramètres tels que le FBS, le PPBS et l’HbA1c pour le groupe vitamine C et le groupe placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 𝑛=33 dans chaque groupe, Groupe A : groupe traité à la vitamine C, Groupe B : groupe traité au placebo, FBG : glycémie à jeun, PPBG : glycémie postprandiale, HbA1c : hémoglobine glycosylée, AA plasmatique : acide ascorbique plasmatique. La FBG, la PPBG et l’AA plasmatique sont mesurés en mg/dL. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sur les soixante-dix patients inscrits à l’essai, quatre ont été retirés (deux dans le groupe placebo et deux dans le groupe vitamine C). La cause la plus fréquente était le défaut de reprise ; un patient a été abandonné dans le groupe placebo en raison d’une glycémie non contrôlée au bout de quatre semaines et est passé à l’autre médicament. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé, et aucune anomalie dans les tests de laboratoire n’a été trouvée pendant la période d’essai.
4. Discussion
4.1. Vitamine C et DM
La principale constatation de la présente étude est une diminution significative de la FBG, PPBG, et HbA1c et une augmentation du niveau d’acide ascorbique plasmatique après la supplémentation en vitamine C avec la metformine chez les patients de type 2 DM. À notre connaissance, il s’agit du premier rapport faisant état d’une amélioration significative de tous les paramètres susmentionnés après l’utilisation concomitante de la metformine et de la vitamine C. Les résultats de cette étude sont en accord avec les données publiées précédemment montrant une amélioration du contrôle de la glycémie avec la supplémentation en vitamine C . Dans notre étude, les patients ont également reçu de la metformine, qui est un médicament de première intention pour le traitement du diabète de type 2. Par conséquent, il est difficile de dire si cet effet bénéfique de la supplémentation en acide ascorbique peut être attribué à son effet sur la maladie sous-jacente ou à la correction du statut inadéquat en vitamine C. Le mécanisme exact par lequel la vitamine C provoque ces changements n’est pas connu. Il est bien documenté qu’il y a une production accrue de radicaux libres nuisibles chez les patients atteints de diabète de type 2. L’auto-oxydation du glucose, la glycosylation des protéines, la formation de produits finaux de glycation avancée et la voie des polyols participent à la génération du stress oxydatif, impliqué dans l’origine du diabète de type 1 et 2. La protection contre ces dommages peut être offerte par des antioxydants capteurs de radicaux libres.
Une demande accrue de vitamine C pour compenser l’augmentation du stress oxydatif et un transport altéré ou une carence alimentaire en vitamine C peuvent contribuer à la diminution des niveaux de vitamine C plasmatique observée chez les patients atteints de DM de type 2 . Des concentrations élevées mais physiologiques d’acide ascorbique peuvent inhiber directement l’aldose réductase érythrocytaire et justifier l’utilisation de suppléments oraux de vitamine C dans le diabète. Une relation inverse significative entre l’AA plasmatique et les lésions de l’ADN chez les patients atteints de diabète de type 2 indique que les sujets diabétiques mal contrôlés pourraient bénéficier d’une augmentation de la vitamine C alimentaire. La supplémentation en acide ascorbique des sujets diabétiques pourrait constituer un moyen simple de prévenir et d’améliorer les complications du diabète. La faiblesse de la méthodologie dans les recherches antérieures conduit à des résultats contradictoires car les études n’étaient pas contrôlées. Par conséquent, comme notre essai, des essais cliniques randomisés en double aveugle sur la supplémentation en acide ascorbique pendant une durée plus longue devraient être une priorité pour établir le rôle de l’acide ascorbique dans le diabète.
La supplémentation en vitamine C a réduit les niveaux de FBG et de HbA1c chez les patients atteints de diabète de type 2 ; cela peut être lié à la supplémentation d’une dose plus élevée de vitamine C. Dans une étude antérieure, la supplémentation en vitamine C à 500 mg/jour chez les patients diabétiques n’a entraîné aucun changement dans le FBG et le HbA1c par rapport au placebo. Cela peut être lié à la faible dose de vitamine C utilisée dans cette étude. La supplémentation en AA par jour pendant deux semaines a réduit de manière significative le sorbitol érythrocytaire et le rapport sorbitol érythrocytaire : glucose plasmatique (S/PG), et il a été conclu que la supplémentation de 1 000 mg d’AA par jour pourrait constituer un moyen simple, sûr et efficace de prévenir et d’améliorer les complications chroniques du diabète. Mais, paradoxalement, les niveaux de glucose plasmatique à jeun n’ont révélé aucun changement. La durée plus courte de l’étude peut être à l’origine de ce résultat. Une dose plus élevée d’AA a permis d’améliorer le contrôle de la glycémie chez les sujets atteints de diabète de type 2 et la glycémie à jeun et le taux d’HbA1c se sont améliorés. Une autre étude a rapporté que l’AA pouvait améliorer le contrôle de la glycémie, en réduisant à la fois la glycémie et l’HbA1c. L’amélioration du contrôle glycémique a été principalement initiée par un effet bénéfique de l’antioxydant sur les cellules β. Cependant, nous ne pouvons pas totalement nier la possibilité que le traitement antioxydant ait pu exercer une influence sur des tissus cibles autres que les cellules β, tels que le muscle et la graisse. Le traitement antioxydant a des effets bénéfiques sur la préservation de la fonction des cellules β dans le diabète, même si ces effets ne s’exercent pas totalement par son action directe sur les cellules β. En outre, indépendamment de l’influence sur la sensibilité à l’insuline, le traitement antioxydant a effectivement réduit la glycémie. Par conséquent, la vitamine C a réduit la toxicité du glucose et a contribué en partie à la prévention d’une diminution de la masse des cellules β et du contenu en insuline. Une autre explication proposée pour la réduction de la glycémie est que les taux plasmatiques de vitamine C semblent jouer un rôle dans la modulation de l’action de l’insuline chez les sujets diabétiques. L’augmentation de l’action de l’insuline médiée par la vitamine C est principalement due à une amélioration du métabolisme non oxydatif du glucose.
La deuxième observation la plus importante de l’étude était une réduction significative de l’HbA1c à douze semaines dans le groupe supplémenté en vitamine C par rapport au groupe placebo. Mais malheureusement, nous n’avons pas pu trouver de corrélation significative entre l’acide ascorbique plasmatique et le HbA1c au départ et après douze semaines. Une diminution significative de l’HbA1c sérique a été notée chez les patients supplémentés en vitamine C pendant six semaines. Cela pourrait être attribué à la compétition de la vitamine C avec le glucose pour la réaction avec les groupes amino sur la chaîne bêta de l’hémoglobine. Une autre explication a proposé que l’augmentation du glutathion antioxydant sérique et la diminution de l’hémoglobine glycosylée après une supplémentation à long terme en acide ascorbique soient liées l’une à l’autre. Nos résultats n’excluent pas les interactions métaboliques ou pharmacocinétiques entre l’acide ascorbique et la metformine. Dans tous les cas, les résultats de la présente étude indiquent que l’acide ascorbique joue un rôle essentiel dans la modulation des effets biochimiques de la metformine. Dans les études précédentes, l’apport alimentaire normal en vitamine C a été étudié en détail, mais il s’est avéré inutile pour le contrôle du diabète et la réduction du risque de diabète à l’avenir. De nombreux chercheurs ont utilisé des doses plus élevées que l’apport alimentaire normal de vitamine C et ont prouvé que des doses plus élevées seront nécessaires pour le contrôle de la glycémie. Dans notre étude, des nausées et des malaises abdominaux ont été signalés chez un patient du groupe placebo et chez deux patients du groupe vitamine C. Ces patients ont été traités par le médecin de l’hôpital. Ces patients ont été traités par le médecin du service de médecine. Tous les patients ont répondu au traitement symptomatique et ont poursuivi l’étude. Aucun effet indésirable grave n’a été signalé dans l’étude.
4.2. Limites
Bien que la taille de l’échantillon de l’étude soit petite et que la durée soit courte, la valeur des résultats de la présente étude ne peut être enlevée. Cependant, des études avec un échantillon de plus grande taille et une période de suivi plus longue ainsi que la mesure d’autres niveaux d’antioxydants connexes pourraient fournir des données plus significatives sur le rôle du système antioxydant dans l’évolution clinique du diabète de type 2. Il est nécessaire d’augmenter le nombre de visites de suivi pour rendre cette étude plus robuste, plus large et plus représentative de la population indienne. D’autres études sur le DM de type 2 compliqué et non compliqué sont nécessaires pour élucider le rôle exact de la supplémentation en vitamine C dans le DM de type 2.
4.3. Conclusion
Le traitement par la vitamine C avec la metformine a été bien toléré et dépourvu de tout effet secondaire. L’absence d’effets secondaires substantiels, le coût moins élevé, l’amélioration de la FBS, de la PPBS et de l’HBA1c, et le fait que les taux plasmatiques d’acide ascorbique sont diminués dans le DM et augmentés après une supplémentation orale en font un adjuvant thérapeutique particulièrement attractif dans le traitement du DM de type 2.