Pathogénie

Bien que la cause du WG reste incertaine, plusieurs lignes d’investigation différentes ont commencé à sonder les mécanismes qui peuvent jouer un rôle dans la maladie et fournir des domaines possibles pour une intervention thérapeutique dans le futur.

Au cours des 15 dernières années, des preuves circonstancielles croissantes soutiennent la notion que les ANCA peuvent renforcer les événements immuno-inflammatoires qui contribuent au WG et à la maladie apparentée, la polyangéite microscopique. Bien que la majorité des patients atteints de WG qui présentent des ANCA aient une spécificité d’anticorps à la protéinase-3 (PR-3),40-42 tous les patients ne sont pas ANCA positifs. Dans une étude de Hauschild et al40, plus de 23 700 échantillons de sérum ont été analysés chez plus de 13 600 patients, dont 445 étaient atteints de WG. Chez les personnes qui présentaient un WG limité sans présence de glomérulonéphrite, les ANCA étaient positifs dans 55 % des cas. En revanche, chez ceux dont la maladie comprenait une glomérulonéphrite, les ANCA étaient présents dans 88 % des cas. Il semble que plus la maladie est grave, y compris la présence d’une glomérulonéphrite, plus le test ANCA est susceptible d’être positif. Le point important de cette étude et de beaucoup d’autres est que les ANCA ne sont pas universellement présents chez tous les patients atteints de WG. Les tentatives d’identification de complexes immuns contenant des anticorps contre le PR-3 et le complément dans les tissus affectés n’ont généralement pas été fructueuses. Ainsi, à moins que la sensibilité des tests ne soit limitée, l’absence d’ANCA chez une minorité significative de patients présentant une maladie active indiquerait que, s’il a un rôle, ce n’est pas un rôle essentiel. Néanmoins, de nombreuses données indiquent que les ANCA, généralement avec une spécificité pour le PR-3 et occasionnellement pour la myéloperoxydase (MPO), peuvent contribuer à l’activation et à la lésion des vaisseaux sanguins.

Les neutrophiles activés expriment une variété d’antigènes cytoplasmiques sur leur surface cellulaire, dont beaucoup sont des enzymes43-45. La liaison des anticorps à la protéinase-3, à la MPO et à une variété d’autres enzymes cytoplasmiques des neutrophiles augmente l’activation, la dégranulation et la production de superoxyde des neutrophiles. Les enzymes cytoplasmiques des neutrophiles peuvent également se lier aux cellules endothéliales où elles peuvent produire des lésions directement, ainsi que renforcer l’activation des cellules endothéliales.4647 Dans des études in vitro, la liaison de l’anti-PR-3 aux cellules endothéliales entraîne une augmentation de la production d’IL-8 par les cellules endothéliales, un agent chimiotactique neutrophile extrêmement puissant.48 Parallèlement à ces événements, les cellules endothéliales exposées à l’anti-PR-3 augmentent également, de manière séquentielle, la production d’IL-1α et de facteur tissulaire, le principal initiateur de la cascade de coagulation49. Le monocyte, comme le neutrophile, produit également du PR-3 et, lorsqu’il est activé et exposé à l’anti-PR-3, il augmente aussi nettement la production d’IL-8, ce qui favorise la chimiotaxie des neutrophiles.50 Si les cellules endothéliales étaient également capables de produire et d’exprimer du PR-3, les lésions vasculaires s’en trouveraient renforcées. Si les cellules endothéliales étaient également capables de produire et d’exprimer le PR-3, les lésions vasculaires s’en trouveraient encore renforcées. Si certains chercheurs ont démontré la production de PR-3 par les cellules endothéliales, d’autres ne l’ont pas fait, et les résultats contradictoires font l’objet d’une controverse considérable.51-54 Les effets des ANCA qui conduisent au renforcement de l’activation et des lésions des neutrophiles et des cellules endothéliales sont résumés dans la figure 5. En bref, ces données représentent des preuves circonstancielles puissantes pour suggérer un rôle des ANCA dans la pathogenèse du WG et de la polyangéite microscopique. Bien que ces observations démontrent le potentiel des ANCA à renforcer les lésions vasculaires, elles n’expliquent pas la sélectivité des organes. Les hypothèses basées sur les ANCA seraient plus intrigantes si l’on pouvait montrer que les études incluant les organes préférentiellement affectés dans la WG, tels que les voies respiratoires et les reins, fournissent un milieu favorisant les lésions médiées par les ANCA.

Le rôle potentiel de l’infection dans le déclenchement et la promotion du développement du WG reste un domaine d’intérêt intense. Les patients atteints de WG et d’autres vascularites présentent souvent des caractéristiques cliniques qui suggèrent une maladie infectieuse. Dans le cas du WG, il est particulièrement intéressant de noter que les voies respiratoires sont presque toujours touchées au départ. Les études de lavage broncho-alvéolaire ont inclus des patients nouvellement diagnostiqués et ceux qui ont connu une réactivation de la maladie, ainsi que des personnes en rémission. Même dans les cas où les caractéristiques cliniques de la maladie active des voies respiratoires ne sont pas présentes, les patients présentent généralement une alvéolite neutrophile au début de la maladie et lors de sa réactivation.55-57 Il a été suggéré que la stimulation des voies respiratoires, produisant une réponse neutrophile chez un hôte immunologiquement sensible, peut déclencher des événements systémiques que nous reconnaissons comme WG. Jusqu’à présent, les études histopathologiques des spécimens de biopsie des voies respiratoires – y compris les colorations spéciales pour les micro-organismes et les cultures pour les bactéries, les mycobactéries, les champignons, les mycoplasmes et les virus respiratoires – n’ont pas permis de révéler un agent infectieux responsable. Cependant, la plupart des tentatives ont utilisé des techniques de laboratoire conventionnelles. Des techniques moléculaires plus sophistiquées, y compris la réaction en chaîne par polymérase (PCR), ont permis d’identifier des agents infectieux dans d’autres maladies pour lesquelles les exigences en matière de culture étaient particulièrement fastidieuses et les colorations spéciales des tissus insuffisamment sensibles.

La recherche d’une étiologie infectieuse doit être encouragée pour plusieurs raisons. Plusieurs infections sont connues pour être associées à certains types de vascularite. La maladie de Marek, une forme accélérée d’athérosclérose et d’inflammation vasculaire, est due à un herpès virus aviaire du poulet. La maladie peut dévaster des troupeaux entiers d’animaux et peut être prévenue par la vaccination.58 Chez l’homme, on a signalé que la vascularite était associée aux infections par l’hépatite B, l’hépatite C, le virus d’Epstein-Barr, le parvo-B19 et le VIH. Cependant, la plupart des patients qui souffrent de ces infections développent une variété de problèmes cliniques et seulement <1% des individus infectés développent une vascularite. Cette observation suggère une anomalie unique de l’hôte qui conduit à cette forme particulière d’expression de la maladie. Plusieurs études animales ont étayé cette hypothèse. Par exemple, une variété de souris immunologiquement défectueuses ayant l’apparence extérieure de la normalité développent une vascularite suite à des infections par le gamma herpès virus. La vascularite chez ces animaux est particulièrement apparente dans le cadre de déficiences génétiques pour l’interféron gamma ou le récepteur de l’interféron gamma.5960

Certains ont suggéré qu’une infection persistante comme stimulus de la vascularite n’est pas défendable car, dans la plupart des cas, les thérapies immunosuppressives permettent de sauver la vie et les patients ne meurent pas d’une infection écrasante. Cependant, les patients atteints d’une vascularite associée à l’hépatite B ou à l’hépatite C voient souvent leur état s’améliorer considérablement grâce à un traitement immunosuppresseur, alors que leur charge virale augmente. Un scénario similaire est bien documenté chez les visons infectés par le virus de la maladie des Aléoutiennes. Différentes souches de virus produisent des maladies de gravité différente et, bien que tous les visons soient sensibles, les visons aléoutiens sont particulièrement susceptibles d’être infectés. Les animaux infectés produisent des complexes immuns circulants et développent une forme létale de vasculite qui peut être prévenue par un traitement au cyclophosphamide, bien que la virémie persiste.6162

Ces modèles animaux dans lesquels la vasculite et l’infection se produisent ensemble présentent des similitudes avec la vasculite chez l’homme. L’atteinte des organes et des vaisseaux est généralement non uniforme avec de nombreuses zones de « lésions de saut ». Tous les organismes ne produisent pas le même schéma de vasculite. Dans le modèle murin d’infection par le gamma herpès virus, la maladie se manifeste principalement dans les grandes artères telles que l’aorte et ses principales branches, alors que chez le vison aléoutien, les lésions se trouvent principalement dans les vaisseaux de petite et moyenne taille. Il est possible que les propriétés uniques des agents infectieux – telles que les affinités pour des substrats tissulaires spécifiques, les propriétés focales des tissus, les caractéristiques hémodynamiques d’un organe et la réponse immunitaire unique de différents sites – soient importantes dans le « ciblage » des organes de la vascularite. Des études récentes chez l’homme suggèrent que l’infection par Chlamydia pneumoniae ou le cytomégalovirus peut renforcer la composante inflammatoire de l’athérosclérose. Ces organismes pourraient-ils également entraîner une réponse inflammatoire accrue chez un hôte immunologiquement déficient, comme c’est le cas chez les animaux ? Nous espérons qu’au moins certaines des affections vasculaires idiopathiques auront une étiologie infectieuse et pourront donc faire l’objet d’une thérapie curative.

Un autre domaine d’investigation a consisté à essayer de comprendre les mécanismes qui sous-tendent le développement des granulomes dans la WG. Dans d’autres maladies, l’inflammation granulomateuse s’est avérée être un processus médié par des cellules T CD4+ sensibilisées qui produisent des cytokines Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α). La présence d’une inflammation similaire dans le WG soulève la question de savoir si les lésions tissulaires et la vascularite peuvent être médiées par une réponse immunitaire Th1 aberrante. Ce mécanisme a été soutenu par plusieurs lignes de recherche. Des anomalies quantitatives et qualitatives de la production de cytokines ont été décrites dans le WG et les syndromes vasculaires apparentés. Des taux sériques élevés d’IL-1, IL-2, IL-6 et TNF-α6364 et une production accrue de TNF-α par les cellules mononucléaires circulantes65 ont été signalés chez les patients atteints de WG. Des études plus récentes ont porté sur la production de cytokines pro-inflammatoires dans les lésions vasculaires actives in situ. Une production accrue d’IL-1 et de TNF-α a été trouvée dans les glomérules rénaux de patients atteints de WG et de glomérulonéphrite active en utilisant la réaction en chaîne par polymérase à transcription inverse (RT-PCR), l’hybridation in situ et les techniques immunohistochimiques66. En utilisant une approche similaire, Weyand et ses collègues67 ont trouvé des ARNm pour l’IL-1, le TNF-α, l’IL-6, l’IL-2, l’IFN-γ et le TGF-β dans des sections d’artères temporales de patients atteints d’artérite à cellules géantes, un autre syndrome de vascularite granulomateuse. Dans des études parallèles d’artères temporales histologiquement normales provenant de patients atteints de polymyalgie rhumatismale, l’ARNm de l’IL-1, du TNF-α, de l’IL-6 et de l’IL-2 a été détecté, mais les échantillons de tissus ne contenaient pas de séquences d’IFN-γ, ce qui suggère que l’IFN-γ pourrait être impliqué dans la progression vers une artérite manifeste.

Les données récentes de Ludviksson et al ont fourni la preuve la plus convaincante à ce jour que les cellules T associées à l’inflammation granulomateuse de la WG sont biaisées vers un modèle de cytokines Th168. Des études sur les lymphocytes du sang périphérique de patients atteints de WG active ont montré que les cellules T CD4+ produisaient des niveaux 10 à 20 fois plus élevés d’IFN-γ et significativement plus de TNF-α que les cellules T CD4+ de témoins normaux. En revanche, il n’y avait aucune différence dans le niveau de cytokines associées à Th2 (IL-4, IL-5 ou IL-10) produites par les cellules T des patients atteints de WG par rapport aux sujets témoins. Le fait que les lésions de WG soient associées à des cellules T orientées vers la différenciation des cellules Th1 implique une anomalie dans la régulation de l’IL-12, le principal inducteur des cellules T produisant l’IFN-γ. Bien que les niveaux les plus élevés de production d’IL-12 aient été obtenus avec les monocytes de patients atteints de maladie active, Ludvikssonet al ont observé que les monocytes de patients atteints de maladie inactive produisaient également des quantités accrues d’IL-12.68 Cela suggère que l’augmentation de la production d’IL-12 n’est pas un effet secondaire au processus inflammatoire mais, plutôt, une caractéristique primaire de la WG.

Sur la base de ces observations, on a émis l’hypothèse que l’exposition des patients atteints de WG à des insultes environnementales (telles que des infections) et/ou des auto-antigènes induit une réponse excessive des macrophages à l’IL-12 conduisant à une production déséquilibrée de cytokines Th1. Cette production aberrante de TNF-α et d’INF-γ pourrait initier et perpétuer la lésion vasculaire inflammatoire granulomateuse qui caractérise le WG. Ce processus peut être encore influencé par les ANCA, qui peuvent favoriser l’activation des neutrophiles, des cellules endothéliales et des monocytes. Cependant, comme nous l’avons déjà noté, étant donné qu’une minorité significative de patients atteints de WG sont négatifs aux ANCA, il est peu probable que les ANCA jouent un rôle essentiel dans ce processus. Ces résultats ont des implications potentiellement importantes pour le traitement du WG. Elles suggèrent en particulier que les approches qui régulent à la baisse la voie Th1 et la production d’IL-12 peuvent arrêter l’inflammation. Cette hypothèse est étayée par la constatation que l’ajout d’IL-10 exogène entraîne un blocage dose-dépendant de la production d’INF-γ par les cellules mononucléaires du sang périphérique de patients atteints de WG active68.