Abstract

Avec l’arrivée d’une nouvelle génération d’anticoagulants oraux, des charges importantes associées à l’utilisation de la warfarine sur le patient et le système de santé ont été allégées. Néanmoins, il existe une lacune en ce qui concerne un agent ou un protocole pour l’inversion de ces nouveaux anticoagulants dans le cadre d’une hémorragie aiguë. Notre cas d’une patiente se présentant à l’hôpital avec un saignement vaginal alors qu’elle était sous rivaroxaban met en évidence la difficulté de la prise en charge sans protocole ou agent clair pour inverser l’anticoagulation.

1. Introduction

Pendant des décennies, le pilier de l’anticoagulation ambulatoire a été la warfarine, un inhibiteur de la synthèse hépatique des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K . Les prescriptions annuelles de warfarine se chiffrent en dizaines de millions, car elle est utilisée pour une multitude d’indications, notamment le traitement/la prévention de la thromboembolie veineuse et la prophylaxie de la fibrillation auriculaire non valvulaire et du remplacement de la valve cardiaque. Il nécessite une surveillance étroite en raison de sa fenêtre thérapeutique étroite, de son délai d’action prolongé et de sa réponse variable, qui doivent tous être gérés dans le cadre de plusieurs interactions médicamenteuses, ce qui en fait un médicament problématique pour le patient et le médecin . L’arrivée d’une nouvelle génération d’anticoagulants oraux – les inhibiteurs directs du facteur Xa, le rivaroxaban (Xarelto) et le dabigatran (Pradaxa), et l’inhibiteur direct de la thrombine, l’apixaban (Eliquis) – a permis d’alléger de nombreux fardeaux pour le patient et le système de santé. Ces médicaments ne nécessitent pas une surveillance étroite des paramètres d’anticoagulation ; ils présentent moins d’interactions médicamenteuses par l’intermédiaire des enzymes cytochromes et aucune restriction alimentaire, ce qui les rend plus pratiques tout en maintenant une efficacité égale, voire supérieure, à celle de la warfarine . Ils ont depuis obtenu l’approbation de la FDA pour des indications supplémentaires, ce qui augmentera sans aucun doute le nombre d’utilisateurs dans les années à venir. Comme de plus en plus de médecins commencent à adopter ces anticoagulants oraux dans leur pratique, il faut s’attendre à une augmentation simultanée des séquelles des médicaments, dont la plus importante est l’hémorragie aiguë. Il n’y a pas d’agent pour l’inversion immédiate des nouveaux anticoagulants oraux dans le statu quo et la gestion de tels cas peut être difficile, comme exposé avec notre patient.

2. Présentation du cas

Une femme de 39 ans avec des antécédents de trouble schizo-affectif et d’embolie pulmonaire bilatérale traitée par rivaroxaban s’est présentée aux urgences (ER) avec une histoire de saignement vaginal de deux semaines. Elle se plaignait de fatigue, de dyspnée et de vertiges et associait aux saignements des crampes abdominales et des douleurs lombaires. Elle n’a pas signalé d’antécédents de saignements menstruels anormaux. Elle a déclaré qu’elle était passée de la warfarine au rivaroxaban il y a environ six semaines, les dossiers de l’hôpital indiquant que le passage au rivaroxaban à 20 mg par jour a été effectué en raison d’inquiétudes quant à l’inobservation de la surveillance de la warfarine. L’examen physique a révélé une tension artérielle de 122/70 mmHg, une fréquence cardiaque de 70 battements par minute, une fréquence respiratoire de 18 respirations par minute avec une saturation en oxygène de 99% à l’air ambiant, et une température de 36°C. L’examen pelvien a révélé la présence de sang frais et de caillots dans la voûte vaginale, et après leur élimination, un saignement provenant d’un orifice cervical externe fermé a été identifié. Les analyses de laboratoire ont montré que son hémoglobine à la présentation était de 6,8 g/dL, soit 4,0 g/dL de moins que les analyses de routine effectuées un mois auparavant, une numération plaquettaire de 266 000/μL, un temps de prothrombine de 14,1 secondes, un temps de thromboplastine partielle activée de 27,2 secondes et un INR de 1,3.

A l’urgence, on a commencé à lui administrer des liquides par voie intraveineuse et on lui a donné 1 800 unités de concentré de complexe prothrombique activé par voie intraveineuse (PCC) selon le protocole de l’urgence pour tenter d’inverser l’anticoagulation. Lors de l’admission, l’hématologie a été consultée et ses recommandations de suspendre le rivaroxaban, de transfuser deux unités de concentré de globules rouges et d’interrompre le traitement au PCC, en raison du risque accru de thrombose, ont été suivies. Le lendemain, la patiente a continué à saigner, son taux d’hémoglobine passant de 8,3 g/dL après la transfusion initiale à 5,7 g/dL. Les tentatives d’arrêter les saignements avec 2,5 mg d’œstrogènes conjugués par voie intraveineuse, recommandées par le service de gynécologie, ont échoué. Au troisième jour d’admission, la patiente avait reçu 4 unités supplémentaires de concentré de globules rouges avec une amélioration du taux d’hémoglobine à 8,3 g/dL. Notamment, des études répétées de la coagulation ont révélé un temps de prothrombine de 14,6 secondes, un temps de thromboplastine partielle activée de 21,5 secondes et un INR de 1,3 (tableau 1). Le service de gynécologie a tenté un tamponnement par ballonnet qui n’a pas réussi non plus à provoquer l’arrêt des saignements. Après avoir discuté des conséquences sur sa fertilité, la patiente a accepté de subir une dilatation et un curetage avec ablation de l’endomètre le jour suivant, ce qui a entraîné l’arrêt des saignements et la stabilisation du taux d’hémoglobine à 9,5 g/dl après la transfusion d’une unité supplémentaire de concentré de globules rouges. Elle est sortie de l’hôpital sous fondaparinux avec un suivi hématologique.

3. Discussion

En résumé, notre patiente ayant des antécédents d’embolies pulmonaires non provoquées et traitée par rivaroxaban a présenté des saignements endométriaux nécessitant des tentatives d’arrêt du saignement, y compris une compression mécanique et une PCC infructueuses, nécessitant finalement une ablation de l’endomètre. La cause de l’hémorragie endométriale était probablement une anomalie anatomique sous-jacente qui a été provoquée par l’utilisation du rivaroxaban, car aucun rapport ne fait état d’une hémorragie endométriale comme effet secondaire spécifique du médicament. Le problème de la posologie appropriée du médicament est venu compliquer davantage son cas, car la patiente a fourni des rapports variables aux médecins quant à la fréquence à laquelle elle prenait les pilules, informant certains qu’elle les prenait une fois par jour et signalant à d’autres qu’elle les prenait deux fois par jour, ce qui aurait pu conduire à des niveaux d’anticoagulation suprathérapeutiques.

La gestion aiguë d’un saignement sous rivaroxaban est un défi pour tout médecin. Dans notre cas, le patient a reçu un PCC selon le protocole d’urgence de l’hôpital. Il a été conçu sur la base d’une étude qui a rapporté l’efficacité du PCC pour inverser l’effet anticoagulant du rivaroxaban. Depuis sa publication, cette étude a suscité un certain scepticisme quant à l’efficacité du PCC comme antidote pour l’inversion. Tout d’abord, elle a été menée chez des sujets sains ne saignant pas et a utilisé le potentiel de thrombine endogène et le temps de prothrombine pour évaluer l’inversion, qui sont tous deux des méthodes sous-optimales de surveillance du rivaroxaban. La sensibilité du temps de prothrombine varie en fonction du réactif utilisé et il n’existe pas de conversion standardisée à utiliser entre les laboratoires et les institutions. De plus, il a été démontré dans des modèles animaux qu’une amélioration de ces études de coagulation n’était pas toujours corrélée à une réduction des saignements cliniques et que l’amélioration observée dans les paramètres de laboratoire n’était pas toujours durable. Sa disponibilité et son coût sont des problèmes supplémentaires qui limitent son utilisation à grande échelle.

Plus pertinent dans notre cas, l’utilisation du PCC est également associée à un risque accru de complications thrombotiques telles que la thromboembolie veineuse, la coagulation intravasculaire disséminée, la thrombose microvasculaire et l’infarctus du myocarde, ce qui était une préoccupation importante étant donné les antécédents d’embolie pulmonaire sous-jacente non provoquée de notre patient. En l’absence d’un bilan pour une éventuelle thrombophilie sous-jacente, l’utilisation du PCC peut avoir augmenté son risque pour l’une de ces ramifications. Cette préoccupation a été partagée par les consultants en hématologie qui ont estimé que le risque de formation supplémentaire de caillots pour la patiente ne justifiait pas la poursuite du traitement par PCC commencé aux urgences. Ce risque de thrombose doit être traité au cas par cas en fonction de l’indication de l’anticoagulation. Par exemple, le seuil de préoccupation du clinicien peut être différent selon qu’il s’agit d’un patient sous anticoagulation pour une fibrillation auriculaire non valvulaire ou d’un patient présentant un état hypercoagulable sous-jacent et traité pour une thrombose veineuse. L’utilisation du PCC pour une hémorragie majeure reste un sujet de débat et, à l’heure actuelle, il n’a pas obtenu l’approbation de la FDA en tant qu’agent d’inversion aiguë.

En revanche, les hémorragies sous warfarine sont gérées avec un protocole clair pour une inversion émergente basée sur l’INR, résultat de recherches approfondies sur cette complication . Des thérapies allant du maintien des doses de warfarine, du remplacement de la vitamine K, du plasma frais congelé (PFC) ou du PCC sont utilisées en fonction de l’INR et du contexte clinique. Des essais récents utilisant les modalités actuelles d’inversion du rivaroxaban n’ont pas donné de résultats prometteurs. Des interventions telles que le PFC et le facteur VII activé recombinant ont été étudiées et se sont révélées inefficaces. La quantité de facteurs de coagulation dans le FFP est relativement minuscule – une dose de PCC contient la quantité de facteurs de coagulation que l’on trouve dans 8 à 16 unités de FFP – et la décongélation et la transfusion de volumes aussi importants ne seraient pas pratiques dans un contexte aigu. Par conséquent, les thérapies actuelles consistent en un traitement de soutien comprenant des transfusions de globules rouges et une compression mécanique locale pour les saignements mineurs. En raison de sa demi-vie plus courte, 9-13 heures pour le rivaroxaban contre 20-60 heures pour la warfarine, le maintien du médicament sera probablement suffisant dans de tels cas. Une intervention chirurgicale basée sur la cause et la gravité doit également être envisagée, en particulier dans les saignements majeurs.

Des tentatives de développement d’un facteur Xa recombinant, qui permettrait une inversion immédiate en fournissant un site de liaison compétitif pour l’inhibiteur Xa et permettrait une progression normale dans la cascade de coagulation, sont en cours et fourniraient probablement une solution idyllique . D’ici là, des recherches supplémentaires sur l’utilité du PCC chez les patients souffrant d’hémorragie active sous rivaroxaban sont justifiées. Son utilisation doit être soigneusement étudiée au cas par cas afin de peser les risques connus et les avantages potentiels. Avec le nombre toujours croissant de patients utilisant ces nouveaux anticoagulants oraux, la fréquence des saignements aigus similaires à notre cas rencontrés par les médecins continuera d’augmenter et le développement d’un médicament et d’un protocole pour l’inversion immédiate est d’une importance primordiale pour prévenir la morbidité et la mortalité associées aux nouveaux saignements induits par les anticoagulants oraux.

Conflit d’intérêts

Aucun des auteurs n’a de conflit d’intérêts à divulguer.