Tout d’abord, l’équipe éditoriale vous souhaite la bienvenue au sujet de recherche spécifique sur  » les protéines du domaine WW dans la signalisation, la croissance du cancer, les maladies neurales et les troubles métaboliques. » Nous apprécions le travail acharné et les contributions exceptionnelles de tous les auteurs. Le domaine WW est bien connu pour sa participation à la médiation des interactions protéine-protéine, en particulier son rôle dans le relais de nombreuses cascades de signalisation. Les domaines WW médient ces interactions par la reconnaissance de motifs peptidiques riches en proline et de sites sérine/thréonine-proline phosphorylés. On les trouve dans de nombreuses protéines structurelles et de signalisation qui sont nécessaires à une variété de processus cellulaires. Notre récente analyse du protéome humain a révélé la présence d’au moins 52 protéines contenant des domaines WW et de plus de 10 000 protéines parmi toutes les espèces qui jouent divers rôles dans les processus cellulaires vitaux (1). La dérégulation des cascades de signalisation médiées par les domaines WW perturbe la physiologie normale et entraîne des états pathologiques. En effet, les protéines du domaine WW et leurs complexes partenaires de liaison ont été impliqués dans des maladies humaines majeures, notamment le cancer, les maladies neurales et les troubles métaboliques. Par exemple, les protéines à domaine WW YAP et TAZ de la voie Hippo participent à la régulation du maintien de la souche cellulaire, de l’homéostasie tissulaire et de la tumorigenèse, ce qui en fait des cibles pour de nouveaux diagnostics et traitements (Chen et al.). Il est important de noter que le gène suppresseur de tumeur WWOX a récemment été reconnu comme l’un des cinq nouveaux facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer (2).

Pour autant, notre compréhension et les connaissances fondamentales de l’ensemble des protéines de la famille du domaine WW sont très limitées. Cela nous a incités à proposer aux revues Frontiers un numéro thématique spécifique discutant des connaissances récentes et des avancées sur les protéines du domaine WW dans la physiologie et les maladies. Auparavant, nous avons lancé un numéro thématique sur le suppresseur de tumeur WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) qui a été publié dans Experimental Biology and Medicine en 2015. Au cours des dernières années, les appels au réveil de parents de nouveau-nés atteints de déficience en WWOX nous ont poussés à proposer ce numéro spécifique. Ces petits anges malchanceux souffrent de maladies neuronales sévères qui n’ont malheureusement toujours pas de remède. Nos efforts, que nous dédions aux patients WWOX et à leurs parents, ont pour but d’enrichir notre discussion sur ce sujet important et de réfléchir à de nouvelles pistes pour aider à combattre les maladies associées.

Quoi de neuf ? Nous présenterons des articles sur les voies de signalisation régulées par le domaine WW, puis des articles traitant du WWOX dans la physiologie et les maladies. Tout d’abord, Koganti et al. ont passé en revue les protéines inhibitrices de la famille Smurf pour les voies de signalisation de la protéine morphogénétique osseuse (BMP) et du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et ont abordé leurs rôles cruciaux dans la progression du cancer. En tant que ligase E3 C2-WW-HECT, le Schtroumpf1 est une protéine oncogène, tandis que le Schtroumpf2 agit comme un suppresseur de tumeur et une protéine oncogène. La fonction oncogène de Smurf2 est due à sa stabilisation de KRAS, EGFP et à la régulation à la hausse de la voie Wnt/β-caténine. Les protéines Smurf dans la migration des cellules cancéreuses, les métastases et l’autophagie sont également décrites. Ensuite, dans une voie connexe, Chen et al. ont passé en revue la caractéristique omniprésente de la voie de signalisation Hippo pour le développement des organes, en mettant l’accent sur les protéines du domaine WW YAP et TAD. La dérégulation de la voie de signalisation Hippo entraîne la croissance des organes et la progression du cancer (Chen et al.). Dans un contexte physiologique, YAP et TAZ orchestrent le développement embryonnaire, la croissance des organes, la régénération des tissus, la pluripotence des cellules souches et la tumorigenèse. Chen et al. ont abordé le rôle crucial de YAP/TAZ dans l’équilibre des niches de cellules souches, qui est important pour le développement normal, ainsi que pour la progression du cancer. Des recherches complémentaires menées par WWOX montrent également que cette protéine peut superviser la voie de signalisation Hippo depuis l’amont en interagissant avec des protéines des voies TGF-β, hyaluronidase Hyal-2 et Wnt/β-caténine (Chen et al.). Pour appuyer cette notion, une étude récente a rapporté que la régulation négative de WWOX entraîne une résistance au tamoxifène dans le cancer du sein en raison de l’inactivation de la signalisation Hippo (3). Lee et Liou ont décrit la structure et la nature fonctionnelle de Pin1. En tant que famille de la peptidyl-prolyl cis-trans isomérase (PPIase), Pin1 catalyse la cis/trans isomérisation du résidu proline dans les motifs Serine/Thréonine-Proline (S/T-P) phosphorylés des substrats. Le domaine WW de Pin1 se lie préférentiellement à de nombreux substrats protéiques possédant la configuration trans du motif S/T-P phosphorylé, qui sont nécessaires dans les événements cellulaires tels que le cycle cellulaire, la transcription, les dommages à l’ADN et l’apoptose. La PPIase catalyse l’isomérisation cis à trans, alors que cela peut gêner le domaine WW dans la liaison des substrats.

En ce qui concerne le domaine WWOX, Jamous et Salah ont examiné le rôle de WWOX et d’autres protéines du domaine WW dans la tumorigenèse du cancer du sein. De même, Pospiech et al. ont décrit l’historique de la recherche sur les WWOX et leur association avec la progression du cancer du sein. Tanna et Aqeilan ont discuté de l’utilisation de modèles animaux pour évaluer les fonctions WWOX in vivo. La revue couvre les modèles de rongeurs, de poissons et de mouches. Les défauts dans le retard de croissance, le métabolisme, la reproduction, le système neuronal et la mort précoce sont discutés. Saigo et al. ont passé en revue les protéines inhibitrices de la WWOX, en particulier la TMEM207. Le domaine WW de WWOX se lie au motif PPxY de TMEM207. La contribution de TMEM207 à la pathogenèse du cancer a été discutée. Hussain et al. ont utilisé des approches expérimentales et ont identifié des protéines se liant à WWOX. Les interactants WWOX sont associés aux voies métaboliques de dégradation des protéines, des glucides et des lipides. En soutenant le rôle de la WWOX dans le maintien de la stabilité de l’ADN, McBride et al. ont rapporté que la délétion de la WWOX dans les cellules B de souris entraîne le développement d’une instabilité génomique, d’une transformation néoplasique et de gammapathies monoclonales. Alors que la perte de WWOX chez les nouveau-nés entraîne des maladies neurales graves et une mort précoce, Liu et al. ont passé en revue la cascade d’agrégation de protéines induite par la régulation négative de WWOX qui provoque la neurodégénérescence. En outre, le passage de la phosphorylation de la WWOX à Tyr33 pour la réponse anticancéreuse à Ser14 pour la progression de la maladie (par exemple, le cancer et la MA) est discuté. La suppression de la phosphorylation de Ser14 par un peptide à doigt de zinc Zfra bloque la croissance du cancer et restaure la perte de mémoire chez les souris (4, 5).

Enfin, qu’est-ce qui est urgent pour le domaine ? Il serait très important d’avoir un remède pour les patients nouveau-nés qui souffrent de graves maladies neuronales dues à une déficience en WWOX, et de fournir un arrêt complet de la progression sévère de la neurodégénérescence chez les patients atteints de la MA. Par exemple, un médicament efficace pour atténuer les crises d’épilepsie chez les patients nouveau-nés serait très bénéfique pour eux. Les résultats préliminaires d’un traitement clinique montrent qu’en dépit des mutations, la transcription forcée du gène WWOX semble être une approche réalisable pour atténuer les symptômes des crises d’épilepsie chez les patients atteints de neurodégénérescence (communications personnelles avec le Dr D. S. Lin de l’Université médicale de Taipei). En outre, le blocage de la régulation négative de la WWOX chez les personnes d’âge moyen permettrait probablement de prévenir le développement de la MA.

En conclusion, il est possible de concevoir une thérapie ciblant la WWOX. Le signal de la spectroscopie Raman amplifiée par diffusion Raman améliorée par la surface (SERS) peut être utilisé pour détecter et imager des spécimens biologiques in vitro ou in vivo. Une réussite récente a consisté à utiliser l’anticorps EGFR pour concevoir des marqueurs Raman permettant de cibler l’EGFR amplifié dans les cellules de glioblastome (6). De même, les marqueurs Raman peuvent être conçus pour identifier l’expression de WWOX et sa phosphorylation dans les neurones normaux et les cellules de glioblastome dans le cerveau, facilitant ainsi l’imagerie, le diagnostic et le traitement. Cependant, l’imagerie cérébrale pour les patients devrait présenter des difficultés, ce qui nécessite de nouvelles innovations techniques. Les petites molécules, telles que les produits chimiques synthétiques ou les peptides, peuvent contribuer directement au traitement des patients dans les cliniques, une fois qu’elles sont validées sur le plan fonctionnel et approuvées pour un usage clinique. Les peptides Zfra peuvent être utilisés comme options et stratégies thérapeutiques pour cibler le cancer et les maladies neuronales associées à la déficience en WWOX (4, 5).

Contributions des auteurs

N-SC a initié la rédaction du manuscrit original, a révisé, lu les épreuves, discuté avec les coauteurs et finalisé le manuscrit. RL et C-IS ont lu, révisé et corrigé le manuscrit. RA a contribué en partie à la rédaction, à la révision et à la correction du manuscrit.

Funding

Soutiens financiers pour ce travail : (1) N-SC lab soutenu par le ministère de la Science et de la Technologie, Taiwan (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 et 107-2320-B-006-005) et l’Institut national de recherche en santé (NHRI-EX107-10734NI). (2) Le laboratoire de RL est soutenu par la subvention des Instituts de recherche en santé du Canada (PJT-148657). (3) Le laboratoire de C-IS est soutenu par le Ministère de la Science et de la Technologie, Taiwan (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratoire RA soutenu par le Conseil européen de la recherche (ERC)-Consolidator Grant dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne (accord de subvention n° 682118) et la Fondation des sciences d’Israël (accord de subvention n° 1574/15).

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

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