Les infections parasitaires sont notoirement difficiles à traiter et sont devenues à ce titre une menace pour la santé publique dans de nombreuses régions du monde. L’une de ces infections, appelée maladie de Chagas, était à l’origine confinée à certaines parties de l’Amérique latine et de l’Amérique du Sud ; cependant, les voyages dans le monde entier ont propagé la maladie, qui est maintenant endémique dans une vingtaine de pays et commence à empiéter sur les frontières des États-Unis. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 10 à 13 millions de personnes sont chroniquement infectées, qu’environ 90 millions de personnes sont exposées au risque de l’infection et que près de 21 000 personnes en meurent chaque année, ce qui rend nécessaire un traitement efficace.

A présent, des chercheurs de l’unité de découverte computationnelle avancée de médicaments de Tokyo Tech et de l’école de médecine tropicale et de santé mondiale de l’université de Nagasaki viennent d’établir une approche intégrée multimodale pour développer de nouvelles thérapies anti-Chagas potentielles en combinant les principes de la conception de médicaments basée sur la structure 3D avec des méthodes de test in vitro et la cristallographie aux rayons X. Cette approche permet de réduire plus efficacement l’éventail des candidats médicaments potentiels. Les résultats de cette nouvelle étude ont été publiés aujourd’hui dans Scientific Reports dans un article intitulé « In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease »

La maladie de Chagas est causée par le parasite Trypanosoma cruzi et est transmise à l’homme par des punaises triatomes suceuses de sang, communément appelées « punaises de baiser » ou « punaises vampires ». Les traitements actuels de la maladie sont largement efficaces dans la première phase (aiguë) de l’infection, mais leur efficacité diminue considérablement dans la phase ultérieure (chronique) de la maladie de Chagas. De plus, ces médicaments, qui ont été mis au point dans les années 1960, sont associés à de graves effets indésirables.

L’insecte Triatominae, également connu sous le nom de punaises conénoses, punaises baissières, punaises assassines ou punaises vampires, est porteur du parasite T. cruzi.

Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont utilisé le criblage virtuel par TSUBAME à Tokyo Tech, l’un des meilleurs superordinateurs à grande échelle au monde. Ils ont sélectionné leur protéine cible, la spermidine synthase (SpdSyn) de T. cruzi, sur la base de caractéristiques structurelles spécifiques et de propriétés indiquant son importance pour la survie chez une autre espèce de Trypanosoma. Si la protéine est nécessaire à la survie d’une espèce, l’inhibition de cette protéine pourrait être un mécanisme d’action potentiel pour un médicament ayant une activité contre le parasite qui cause la maladie de Chagas.

« Pour développer un nouveau médicament anti-Chagas, nous avons criblé virtuellement 4,8 millions de petites molécules contre la spermidine synthase (SpdSyn) comme protéine cible en utilisant notre superordinateur ‘TSUBAME2.5’ et nous avons effectué des essais enzymatiques in vitro pour déterminer les valeurs de concentration inhibitrice semi-maximale », ont écrit les auteurs. « Nous avons identifié quatre composés qui inhibent la SpdSyn de T. cruzi (TcSpdSyn) par un criblage in silico et in vitro. Nous avons également déterminé la structure du complexe TcSpdSyn-composé hit en utilisant la cristallographie aux rayons X, ce qui montre que le composé hit se lie au site de liaison à la putrescine et interagit avec Asp171 par le biais d’un pont salin. »

L’équipe de recherche s’est concentrée sur SpdSyn comme protéine cible, telle qu’elle provient du système web interne iNTRODB, qui facilite la sélection de protéines cibles de médicaments pour les maladies tropicales négligées, en particulier pour la trypanosomiase. Ce système fournit des informations sur les protéines trypanosomales avec des annotations utiles, y compris la structure de la protéine à partir de la Banque de données sur les protéines (PDB) et les inhibiteurs de la protéine à partir de ChEMBL.

Après la sélection, des inhibiteurs potentiels de candidats médicaments ont été identifiés par une recherche de dépistage connue sous le nom de simulation de docking-une approche de conception de médicaments basée sur la structure utilisant des simulations 3D pour faire correspondre par calcul les composés médicamenteux à SpdSyn. L’équipe a réussi à identifier quatre composés de type médicamenteux qui étaient des « correspondances » virtuelles, puis a évalué leur activité d’inhibition in vitro et a comparé les résultats à ceux d’un contrôle positif. Pour tester plus avant l’activité et la liaison potentielles, les chercheurs ont eu recours à la cristallographie aux rayons X pour confirmer la présence de ces quatre composés en complexe avec la structure de la protéine. Grâce à des analyses d’interaction pour chaque composé, les chercheurs ont découvert que les quatre composés interagissaient avec les sites de liaison cibles proposés par le biais du même acide aminé, Asp171. En outre, la simulation moléculaire a suggéré des sites d’interaction supplémentaires pour chaque composé qui n’ont pas été prédits par la simulation de docking.

L’équipe de recherche pense que les résultats de l’étude sont révélateurs de la promesse que la simulation de docking tient pour l’identification d’inhibiteurs potentiels de type médicament de la protéine cible et des thérapies pour la maladie de Chagas. Ils espèrent démontrer l’applicabilité générale de leur approche, ouvrant les portes à la découverte de traitements pour d’autres maladies.

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